【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：在結直腸癌複雜的治療圖譜中，個體化醫療的重要性日益凸顯。本研究不僅揭示了KRASG12突變與化療藥物FTD/TPI療效之間的關聯，還爲化療耐藥性的分子機制提供了新的見解。

在結直腸癌（CRC）的治療領域中，盡管靶向治療和免疫治療在近年來取得了顯著的進展，但化療仍然是轉移性結直腸癌（mCRC）治療的重要基礎。然而，化療的療效往往受到患者基因變異的影響。例如KRAS基因，這是一種在許多腫瘤中發生突變的基因，特別是在CRC中的突變率達到了約40%，且這些突變通常與疾病的預後和治療反應密切相關。因此，如何根據基因突變狀態精准篩選可能從化療中獲益的患者群體，是當前臨床及科研領域面臨的重要問題。

爲應對這一挑戰，2023年3月，《Nature Medicine》雜志發表了一篇題爲《Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer》的研究文章，揭示了KRAS基因的密碼子特異性突變能預測mCRC患者對特定化療藥物trifluridine/tipiracil的生存益處，並強調了精准醫療在CRC治療中的重要性，證實了基因突變狀態在預測化療反應和優化治療策略中的關鍵作用。

研究方法

本文是一項回顧性隊列研究，旨在探索KRAS基因特定密碼子突變對轉移性結直腸癌患者接受曲氟尿苷/替匹拉塞（FTD/TPI）化療療效的影響。研究人員將受試者分爲發現隊列和驗證隊列，發現隊列包括37名接受FTD/TPI治療的mCRC患者，而驗證隊列則涵蓋了960名在意大利和英國36個中心接受相同治療的mCRC患者。此外，研究還分析了全球、雙盲、安慰劑對照的3期RECOURSE試驗數據，共有800名患者參與。

研究結果

KRASG12突變與療效預測

結果顯示，KRAS基因第12密碼子（KRASG12）的突變可以作爲預測mCRC患者對FTD/TPI化療反應的潛在生物標志物。在全人群中，KRASG12突變與較差的總生存期（OS）顯著相關，未調整的風險比（HR）爲1.31（95% CI: 1.11–1.55，P=0.0017）；調整後的HR爲1.24（95% CI: 1.04–1.47，P=0.016）。特別是在RAS/RAF突變亞群中，KRASG12突變與死亡風險的增加顯著相關，未調整的HR爲1.30（95% CI：1.04–1.61，P=0.019）；調整後的HR爲1.28（95% CI：1.03–1.60，P=0.027）。

RECOURSE試驗數據分析

在RECOURSE試驗中，KRASG12突變患者的OS並未因FTD/TPI治療而延長，與安慰劑相比，HR爲0.97（95% CI：0.73–1.20，P=0.85）。這一結果在不同亞組中保持一致，即使在根據不同氨基酸變化進行的分層分析中，也未發現FTD/TPI相對于安慰劑在任何KRASG12突變亞組中有顯著的OS益處。

KRASG13突變與療效預測

與KRASG12突變相反，KRAS基因第13密碼子（KRASG13）突變的患者在FTD/TPI治療下顯示出顯著的OS改善，與安慰劑相比，HR爲0.34，95% CI：0.17–0.67，P=0.0018。調整後的分析進一步確認了這一益處，HR爲0.21（95% CI：0.090–0.48，P值小于0.001）。

KRASG12突變與FTD/TPI耐藥

爲驗證KRASG12突變與FTD/TPI耐藥性之間的關聯，研究人員還進行了關于對等基因細胞系和患者源性類器官（PDOs）的體外實驗。結果顯示，KRASG12突變的細胞系和PDOs對FTD的敏感性降低，並且，這種改變與FTD誘導的DNA損傷（通過γH2AX標記）的抑制相關。

總結

本研究首次揭示了KRASG12突變可以作爲預測mCRC患者接受FTD/TPI化療療效的生物標志物，這一發現不僅爲約28%的mCRC患者在接受FTD/TPI治療時提供了個性化醫療的依據，而且強調了在生物標志物分析和臨床試驗設計中考慮不同密碼子KRAS突變的重要性。此外，本研究還強調了基因組學基礎的精准醫療在某些化療藥物中的應用潛力，爲未來的治療策略提供了新的方向。

參考文獻：

van de Haar J, Ma X, Ooft SN, et al. Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer[J]. Nat Med. 2023 Mar;29(3):605-614.

編輯：十六

二審：清揚

三審：碧泉

排版：十六