2021年9月，一名67歲的男性患者接受例行體格檢查，CT掃描顯示肺右上葉胸膜下方存在結節。當時沒有立即給予治療。2022年1月，患者開始出現聲音嘶啞、咳嗽和呼吸急促等症狀。2022年5月，患者的咳嗽和呼吸急促加重。掃描顯示位于肺右上葉的結節代謝率高，強烈提示肺癌的可能性很高。掃描顯示位于不同區域的多個淋巴結代謝活性增加，包括右側鎖骨上區、縱隔、氣管、主動脈旁區和下腔靜脈。此外，圖像還顯示右側胸膜存在多發結節增厚病變，表現出代謝活動增加。結果提示胸膜轉移伴右側胸腔積液。根據病理檢查、影像學檢查和免疫組織化學檢查結果，診斷爲轉移性小細胞肺癌。之後患者積極參與治療。而令人驚訝的是，五個月之後，腫瘤體積明顯縮小，大多數轉移竈消失。

那麽到底是什麽治療方法如此有效呢？這個治療方法還對哪些腫瘤有治療效果呢？

我們每個人的體內的每一種類型的細胞都有著自己的本領，而我們人體健康的“第一道防線”就是NK細胞，NK細胞是人體先天性免疫細胞的核心細胞。據估計，人體內NK細胞的總數爲2×1010個細胞，約占體內免疫細胞總數的1%，占淋巴細胞總數的2%。在健康個體的穩定狀態下，NK細胞主要存在于肝髒、骨髓和血液中，約占外周血淋巴細胞總數的10%。它們的功能受到一系列抑制和激活受體的嚴格調節，使它們能夠識別並直接或間接地消除應激細胞，同時保留正常細胞，被認爲是人體健康的“第一道防線”。

在最新的研究中，NK細胞療法已經被廣泛應用于各種癌症治療，包括：血液系統腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。並在這些研究中取得不錯治療效果。上文中的小細胞肺癌患者就是在NK細胞療法聯合其他治療手段後，腫瘤體積縮小，具體如下：

首先，患者采用阿替利珠單抗免疫治療與安羅替尼靶向治療相結合的治療方法。阿替利珠單抗僅在第一天以1200mg的劑量施用，隨後治療中斷。另一方面，安羅替尼以每天10mg的劑量口服，連續14天，然後休息7天，構成21天的治療周期。經過20次放射治療後，在CT圖像中可以看到右肺病竈明顯縮小，右側縱隔和淋巴結也明顯縮小。

之後外源性過繼NK細胞治療被引入作爲全身治療計劃的一部分。具體方案包括培養同種異體臍帶血NK細胞約2周。隨後，這些NK細胞以1200mg的劑量與阿替利珠單抗聯合使用。第一天，患者在阿替利珠單抗的同時接受NK細胞，第二天，患者體內僅輸注NK細胞。這一循環每21天重複一次。此外，患者繼續每天口服10mg 安羅替尼，持續14天，隨後休息7天，構成21天的治療周期。

2022年8月10日進行的後續CT掃描顯示了一些積極的變化。右側胸腔積液減少，右側胸膜增厚減輕，縱隔淋巴結和右側鎖骨上淋巴結體積減小。腹部及腹膜後淋巴結未見明顯腫大。

與之前于2022年5月7日進行的掃描相比，隨後于2022年10月17日進行的掃描顯示體積明顯縮小。具體來說，在右上葉的結節以及位于右側鎖骨上和縱隔區靠近氣管、血管、主動脈旁動脈和下腔靜脈的多個淋巴結中觀察到萎縮。

先前在局部腹膜、右前胸壁和第11-12肋間隙觀察到的結節性增厚明顯減少。此外，右肩肌肉中稍低密度的結節影也顯示出明顯的減少。這些結果表明，全身治療是有效的，導致大多數轉移竈消失，剩余轉移竈明顯縮小。影像學評估顯示治療方案是成功的，腫瘤處于部分緩解階段。

結果表明，NK細胞療法在聯合其他治療手段下，對轉移性小細胞肺癌的治療效果顯著。

當然NK細胞療法並不僅僅局限于實體瘤的治療，世界臨床病例雜志曾報道了一個病例：一例晚期彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)老年患者，經NK細胞治療後，腫瘤明顯縮小，效果顯著。

一位91歲的女性于2022年4月觀察到右腋窩淋巴結腫脹，1個月後右側腋窩淋巴結再次腫大，並伴有鎖骨下淋巴結腫大。因此，進行了右側鎖骨下淋巴結活檢。組織學檢查顯示病理結果爲濾泡性淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

2022年7月，患者接受NK治療。1個月時，右側腋窩淋巴結輕度腫大，鎖骨下淋巴結大小不變；兩個月時，右側腋窩淋巴結明顯縮小，鎖骨下淋巴結輕度縮小；五個月的時候，右腋窩淋巴結，最初有拳頭那麽大，已經縮小到拇指頭那麽大，鎖骨下淋巴結也明顯萎縮，腫脹明顯減輕，腫脹部位難以察覺；6個月時，腋窩和鎖骨下淋巴結進一步縮小。

由此可見，NK細胞在治療腫瘤方面具有巨大的潛力。但通過體外恢複或重建NK細胞的數量、活性等技術依然達不到特別理想的程度。考慮到NK細胞的固有特性，CAR-NK細胞是一種“現成的”産品，通過NK細胞受體依賴性和CAR依賴性信號級聯的細胞毒性作用，滿足了大規模生産癌症免疫治療的臨床需求。

NKX019是一款同種異體、冷凍保存的現貨型CAR-NK療法。其CAR能夠靶向腫瘤表面的CD19，且NKX019還能夠表達與細胞膜結合的IL-15，用于增強細胞的持久性和活性。

2022年，Nkarta宣布了其在研CAR-NK産品NKX019單藥治療複發或難治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者在1期劑量遞增研究中的積極更新數據。

結果顯示，在兩個最高劑量隊列中，R/R NHL患者客觀緩解率（ORR）達80%（8/10），完全緩解率（CR）達70%（7/10），這7名患者接受了NKX019鞏固劑量治療，旨在消滅殘余的腫瘤細胞並延長緩解時間。此外在全部隊列中，14名NHL患者中有10名達到ORR（71%），有8名患者達到CR（57%）。

NK細胞的天然特性似乎爲CAR-NK細胞在實體癌症治療中取得成功提供了很高的機會。CAR-NK細胞已經在膠質母細胞瘤(GBM)、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等癌症中進行了廣泛的測試。2018年，NK細胞峰會上初步公布了2名卵巢癌患者接受腹膜腔內NK細胞輸注的結果，2位患者在接受治療後均病情穩定，發現腫瘤減少，且無明顯不良反應。

2021年11月11日，國家藥監局藥品審評中心通過了一款我國自主研發的針對晚期上皮性卵巢癌治療的CAR-NK注射液的臨床試驗申請。此款CAR-NK療法的研發有利于提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活質量。

綜上所述，NK細胞療法正逐漸成爲一個非常有前途的臨床研究領域，未來會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷湧現。期待NK細胞療法能早日獲得重大突破，爲廣大腫瘤患者帶來福音。

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參考資料

Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer - PMC (nih.gov)