本文來源：中華血液學雜志, 2024,45(1) : 98-102. 本文作者：陳呂雯 李建勇 範磊 原發縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的一種特殊亞型，在2016年世界衛生組織（WHO）對惡性淋巴瘤的分類中，確定PMBCL是一個獨立的臨床和病理亞型。PMBCL是一種起源于胸腺髓質B細胞的侵襲性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%～4%，占DLBCL的7%。PMBCL臨床和生物學特征與非特指型（NOS）DLBCL不同，而與結節硬化型經典型霍奇金淋巴瘤更加相似。關于PMBCL的治療，目前仍有許多問題亟待解決，包括預後評分系統、最佳一線治療方案、放療的地位和價值、PET-CT指導治療的作用，以及複發/難治（R/R）PMBCL患者的治療。本文就近年來PMBCL的研究進展及以上問題進行綜述。 一、臨床特征 PMBCL好發于30～40歲的年輕女性，男女比例爲1∶3。PMBCL通常表現爲迅速進展的前縱隔巨大腫塊（>10 cm），常累及周圍髒器，如肺、胸膜和心包等，可導致胸水和心包積液的産生。局部腫瘤壓迫可使患者出現呼吸困難、咳嗽、吞咽困難、聲音嘶啞、氣道阻塞，可出現上腔靜脈綜合征，表現爲胸部和頸部靜脈擴張、面部水腫、結膜充血，偶爾出現手臂腫脹。大約80%患者在診斷時處于Ⅰ期或Ⅱ期，約三分之一的患者可出現B症狀（發熱、體重減輕、盜汗）。70%～80%的初診PMBCL患者LDH升高。初診時病變大多局限于胸腔內，偶有鎖骨上淋巴結受累，但很少累及胸腔以外和結外器官。如果疾病複發進展，病變可擴散至全身其他部位，如腎髒、腎上腺、肝髒、卵巢和中樞神經系統，但骨髓受累少見。 二、病理及分子生物學特征 組織學上，PMBCL典型表現爲彌漫性生長的、中等到大的腫瘤細胞，細胞質豐富，細胞核爲圓形或卵圓形，有時可見多形性細胞核，與HL的裏-施（RS）細胞相似，伴有不同程度的纖維化，周圍包繞的膠原纖維將腫瘤細胞分隔。 在免疫表型方面，PMBCL通常表達B細胞相關抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX5和CD45，但常缺乏膜表面和胞質免疫球蛋白表達。大約80%病例可弱表達CD30。Bcl-2、CD23常呈陽性，部分表達Bcl-6和CD15，CD10常爲陰性。T淋巴細胞成熟相關蛋白（MAL）在大約70%的PMBCL病例中呈陽性，而在DLBCL和經典型霍奇金淋巴瘤中偶爾表達。 JAK-STAT和NF-κB信號通路中重現性遺傳學異常導致其過度激活是PMBCL標志性分子遺傳改變。50%～70%的PMBCL患者存在9p24染色體擴增，使得JAK2重複擴增，並正向調節程序性死亡配體-1（PD-L1）和程序性死亡配體-2（PD-L2）的表達，導致JAK-STAT通路失調，從而使腫瘤細胞得以免疫逃逸。染色體2p16擴增導致編碼核轉錄因子NF-κB家族成員之一的原癌基因c-REL激活，從而促進腫瘤細胞生長，並導致其凋亡受抑。因此，JAK-STAT通路和NF-κB可能是PMBCL潛在的治療靶點。Steidl等在約40% PMBCL患者樣本中發現CIITA易位，這種易位將CIITA的N末端與其他多種基因融合，造成CIITA的一個拷貝失活，MHC Ⅱ類蛋白表達沉默，從而使腫瘤細胞與T細胞相互作用的能力得到限制，表明CIITA重排是PMBCL免疫逃逸的另一重要機制。2021年第63屆美國血液學協會（ASH）年會上報道在67%融合陽性的PMBCL病例中檢測到新的伴侶基因IGHA1、IGHG1和CDC6。此外，該研究還發現了NOTCH4、DICER1、MCL1等新型候選驅動基因的重現性體細胞變異。Liu等分析了PMBCL患者中在WPD環、P環和Q環上發生突變的3種PTP1B突變的分子及功能水平，發現這些突變導致蛋白質酪氨酸磷酸酶活性喪失，産生異常細胞信號傳導，可能參與PMBCL的發生發展過程。Pang等發現STAT6、SOCS1、TNFAIP3基因與R/R PMBCL有關。近期有研究在R/R PMBCL患者中發現了FGFR3、PIK3CA、ALK、EZH2、RNF43和MET基因的錯義突變，並提出FGF/FGFR3是R/R PMBCL重要的信號通路。 三、預後因素 由于PMBCL通常爲年輕患者，病竈多局限在縱隔，因此淋巴瘤國際預後指數（IPI）和年齡調整後的IPI（aaIPI）對PMBCL患者的預後評價有限，約一半患者在發病時的IPI評分較低。有研究報道Ⅳ期疾病、較高IPI、B症狀和Ki-67≥70%是PMBCL患者的不良預後因素，而MUM1陽性表達和較高外周血淋巴細胞/單核細胞比率分別與較長的總生存（OS）期和無進展生存（PFS）期明顯相關。Steiner等通過多重免疫熒光（mIF）分析免疫細胞亞群發現，在治療前的活檢樣本中，PD-L1陽性巨噬細胞百分比高、CD30陽性PD-L1陽性細胞和CD30陽性細胞密度高的患者，在治療開始後的12個月內複發風險較低。 PET-CT對PMBCL疾病分期具有重要價值，近年來多項研究表明PET-CT相關參數對疾病預後具有重要預測價值。Camus等發現基線總腫瘤代謝體積（TMTV）≥360 cm3與較差OS相關。Zhou等發現基線、中期及結療時較高PET最大標准化攝取值（SUVmax）與較差預後有關。Pinnix等發現基線總病變糖酵解（TLG）和Deauville評分與較差的PFS相關。國際結外淋巴瘤研究組（IELSG）開展的IELSG-26研究前瞻性納入了103例PMBCL患者，分析了代謝異質性（MH）的預後價值，結果顯示低MH組和高MH組的5年PFS率分別爲94%和73%，差異具有統計學意義。 近年來研究發現分子異常也是PMBCL重要預後指標。有研究報道3例（75%）複發病例在影像學表現爲複發的前半個月就檢測到循環腫瘤DNA（ctDNA）存在，提示基于ctDNA動態監測可以幫助早期預測複發。2022年第27屆歐洲血液學協會（EHA）年會上一項納入329例PMBCL患者的多組學分析研究顯示，存在CD58突變患者生存期明顯較短，而發生DUSP2突變患者則顯示更長的生存期，且在DUSP2突變這類低風險患者群體中使用CHOP和強化方案治療預後差異無統計學意義。 四、治療 1．一線系統性治療： 由于缺乏前瞻性隨機對照臨床試驗，PMBCL最佳一線治療方案目前仍然存在爭議，加之R/R PMBCL的預後欠佳，因此初始治療對預後十分重要。含蒽環類藥物的化療方案是PMBCL最常使用的方案。Lisenko等通過回顧性分析發現CHOP方案加利妥昔單抗可以顯著改善PMBCL患者預後。Vassilakopoulos等認爲結外病變/Ⅳ期、大塊疾病和LDH≥2倍正常值上限（ULN）可定義爲高風險亞組，而沒有以上風險因素則有助于確定非高危患者亞組並使用R-CHOP方案充分治療，避免不必要的強化治療。 近年來，以DA-EPOCH-R爲代表的強化治療方案開始受到關注。Dunleavy等進行的一項單臂Ⅱ期前瞻性研究顯示，共51例PMBCL患者使用DA-EPOCH-R方案治療，5年無事件生存（EFS）率爲93%，5年OS率爲97%。一項多中心回顧性分析發現，R-CHOP和DA-EPOCH-R方案的2年OS率之間差異無統計學意義（89%對91%），但DA-EPOCH-R方案的完全緩解率（CRR）優于R-CHOP方案（84%對70%）。一項來自4個國家225例患者接受DA-EPOCH-R方案治療的研究顯示，5年OS率爲92%，5年無進展生存（PFS）率爲86%，略優于此前所報道R-CHOP的生存數據，但差異無統計學意義。 一項Ⅰ/Ⅱ期多中心試驗使用6個周期維布妥昔單抗（BV）聯合利妥昔單抗、環磷酰胺、阿黴素和潑尼松（R-CHP）作爲一線方案治療CD30陽性B細胞淋巴瘤患者。在22例PMBCL患者隊列中，2年PFS率爲86%，2年OS率爲100%。表明BV聯合R-CHP是治療PMBCL可行且有效的一線方案。 2．鞏固放療的地位： PMBCL中放療的地位目前仍然存在爭議，PMBCL腫瘤大多爲縱隔部位的大包塊病變，所以臨床上大多經驗性使用局部放療鞏固。但由于PMBCL通常影響年輕人群，以女性居多，放療的長期毒性，包括繼發惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌）、心血管系統和肺部疾病等限制了放療在臨床上的應用。Avilés等進行的一項隨機對照試驗表明，經過6個周期R-CHOP方案治療後，通過增強CT評估，324例PMBCL患者達到完全緩解（CR），以1∶1的比例隨機分配到放療組和對照組，結果顯示放療組與對照組的5年PFS率分別爲84%和67%，5年OS率分別爲86%和68%，差異均有統計學意義。由于該項試驗使用的是增強CT對患者療效進行評估，評估准確性存疑。另一項使用R-CHOP方案的前瞻性隨機試驗亞組分析顯示，被分配到放療組的患者3年EFS率較好（94%對78%），但PFS和OS在放療組和對照組之間差異無統計學意義。一項基于美國人群的回顧性研究顯示，放療可爲40～59歲的PMBCL患者群體提供生存獲益，而在18～39歲的患者中，放療與預後的關系並不顯著，可以考慮在該年齡段的PMBCL群體中省略放療。臨床上應充分考慮化療方案強度、疾病緩解程度、療效評估方式等因素，決定免疫化療後是否進行鞏固放療。 3．PET-CT指導治療的價值： 一項190例PMBCL患者的研究中，治療結束（EOT）後136例（71.6%）獲得PET陰性緩解（PET-neg），43例（22.6%）PET陽性（PET-pos），11例（5.8%）PET結果不確定（PET-un），三組的5年OS率依次爲89.4% 、80.0% 、70.0%。在PET-neg患者中，54例（39.0%）使用了放療，83例（61.0%）繼續觀察，放療組與觀察組5年PFS和OS率無差異（95.5%對85.4%；97.6%對90.2%）。意大利一項DA-EPOCH-R方案治療研究發現，28例（70%）EOT-PET陰性，12例（30%）陽性。15例（37%）接受了鞏固性放療。EOT-PET掃描陰性者的PFS和OS率爲100%。在EOT-PET掃描陽性的患者中，4年估計PFS率爲53%，4年估計OS率爲73%。以上結果表明EOT-PET是PMBCL療效評估重要工具，有助于臨床做出是否進一步鞏固放療的決定，以盡可能減少放療的使用。正在進行的一項前瞻性隨機臨床研究IELSG-37有望進一步確定PET-CT指導放療的價值。 4．R/R PMBCL的治療： （1）造血幹細胞移植：歐洲一項回顧性研究顯示，44例R/R PMBCL患者進行自體造血幹細胞移植（auto-HSCT），3年PFS率和OS率分別爲64%和85%。另一項納入60例R/R PMBCL患者的研究顯示，51例（85%）接受auto-HSCT的患者估計3年OS率和EFS率分別爲68%和65%。一項納入33例R/R PMBCL異基因造血幹細胞移植的回顧性研究結果顯示，移植時50%患者CR，40%患者部分緩解（PR），10%患者疾病進展（PD）。整個隊列的2年OS率、PFS率、無移植物抗宿主病/無複發生存率（GRFS）分別爲48%、47%、38.5%。移植時PD的患者2年PFS率和OS率最差。但是目前對于auto-HSCT在PMBCL患者一線鞏固治療中的地位缺乏相關研究。 （2）PD-1/PD-L1抑制劑：大部分PMBCL患者存在9p24染色體擴增，導致PD-L1/L2過度表達，爲PD-1/PD-L1抑制劑的使用提供了理論基礎。Casadei等一項回顧性研究顯示，18例R/R PMBCL患者接受了帕博利珠單抗治療，6例（30%）獲得了CR，中位隨訪18個月後，6例患者仍處于持續CR狀態。Keynote-170研究結果顯示，53例R/R PMBCL患者接受帕博利珠單抗治療，客觀緩解率（ORR）爲41.5%，CRR爲20.8%，PR率爲20.8%。中位PFS期爲4.3個月，48個月PFS率爲33.0%；中位OS期爲22.3個月，48個月OS率爲45.3%。以上結果表明帕博利珠單抗治療表現出持續的抗腫瘤活性，PFS和OS顯示出長期生存趨勢。 （3）維布妥昔單抗：意大利一項單臂、多中心、Ⅱ期臨床試驗評估BV單藥治療15例R/R PMBCL患者發現，15例患者中有2例達到PR，1例疾病穩定（SD），其余12例PD，ORR爲13.3%。一項Ⅱ期CheckMate 436研究評估了30例R/R PMBCL患者使用納武利尤單抗（NIVO）聯合BV的治療效果，中位隨訪時間爲33.7個月，ORR爲73%，CRR爲37%，中位緩解持續時間（DOR）爲31.6個月且未達中位CR時間持續時間。預期中位PFS期爲26.0個月，24個月OS率爲76%。一項回顧性研究中，9例R/R PMBCL患者接受NIVO聯合BV方案治療，4例（44.4%）獲得CR，中位隨訪10個月後，這4例患者均處于持續CR狀態。以上研究表明，BV單藥治療R/R PMBCL療效不佳，但NIVO+BV方案表現出持久反應和長期生存益處。 （4）CAR-T細胞治療：ZUMA-1單臂、多中心Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，108例難治性大B細胞淋巴瘤患者接受了阿基倫賽的CAR-T細胞治療，其中包括8例R/R PMBCL患者。中位隨訪27.1個月，整體隊列ORR爲83%，CRR爲58%，中位DOR爲11.1個月，中位OS未達到，中位PFS期爲5.9個月。另一項美國的TRANSCEND-NHL-001多中心研究中，344例患者接受Lisocabtagene maraleucel的CAR-T細胞治療，14例R/R PMBCL患者的ORR爲79%，其中7例（50%）達到CR。以上研究顯示CAR-T細胞治療在多重治療失敗的R/R PMBCL患者中有一定療效。而當CAR-T細胞治療失敗後，R/R PMBCL預後極差，需進一步探索相應的挽救策略。2022年第64屆ASH會議上報道了一項研究，共納入49例抗CD19 CAR-T細胞治療失敗後的R/R B-NHL患者，其中包括9例PMBCL患者，接受二次CAR-T細胞治療組的3個月PFS率（48.0%對34.4%）和6個月OS率（53.1%對34.52%）比聯合化療組更長。另一項關于成年B細胞淋巴瘤患者CAR-T細胞治療複發後接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的回顧性研究中，共納入96例患者，其中包括51例（53%）DLBCL患者，8例（8%）PMBCL患者，PMBCL患者的ORR爲63%，明顯高于DLBCL患者（12%），但OS沒有得到改善。檢查點抑制劑（CPI）治療在CAR-T細胞治療失敗後的作用有望進一步在真實世界中進行研究。 五、結語 PMBCL是一種獨特臨床和病理類型的侵襲性B細胞淋巴瘤，主要發生在年輕女性。DA-EPOCH-R方案在初診PMBCL患者中療效較好，基于PET-CT評估誘導治療達到完全代謝緩解（CMR）的患者可以暫不考慮縱隔放療。大部分PMBCL患者可以通過一線治療獲得治愈，一旦疾病複發，患者預後較差。對于R/R PMBCL，auto-HSCT顯示了較好的生存獲益。PMBCL生物學方面的研究進展爲靶向治療藥物的應用提供基礎，PD-1抑制劑、維布妥昔單抗和CAR-T細胞療法爲R/R PMBCL患者帶來希望，有望進一步改善此類患者臨床預後。 本文編輯：楊津津