【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：近年來，隨著免疫治療在腫瘤治療領域的應用，特別是抗PD-1/PD-L1療法的發展，腫瘤患者的生存及預後得到顯著的改善，但尋找更有效治療方案，不斷提高患者的生存時間與生存質量仍是需要不斷突破的難題。今年，《Oncoimmunology》雜志發表的II期臨床研究，通過抗LAG-3單抗Ieramilimab與抗PD-1單抗Spartalizumab的聯合用藥，爲晚期實體瘤患者提供了新的治療策略。該研究不僅提升了客觀響應率，且在持久響應上表現出色，爲腫瘤患者帶來了顯著獲益。

抗PD-1/PD-L1療法在臨床上獲益明顯，但許多患者並未獲得持久的臨床響應，這提示我們腫瘤微環境中可能存在其他免疫逃逸機制。Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) 作爲免疫檢查點之一，其在調節T細胞功能中的作用逐漸受到重視。然而，LAG-3在不同腫瘤類型中的具體作用及其與PD-1/PD-L1通路的協同效應尚未完全明確，是當前研究的一大空白。

2023年12月，《Oncoimmunology》雜志發布了題爲《A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 Ieramilimab in combination with anti-PD-1 Spartalizumab in patients with advanced solid malignancies》（《一項II期多中心開放標簽研究：抗LAG-3單抗Ieramilimab聯合抗PD-1單抗Spartalizumab治療晚期實體惡性腫瘤患者》）的研究成果，爲臨床提供了LAG-3與PD-1通路聯合阻斷治療的初步臨床證據，更新了臨床治療策略的制定思路。

研究方法

本研究是一項多中心、開放標簽的II期臨床試驗，旨在進一步探究抗LAG-3單抗Ieramilimab與抗PD-1單抗Spartalizumab聯合用藥在選定的晚期實體瘤患者中的療效和安全性。研究納入了非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、腎細胞癌（RCC）、間皮瘤和三陰性乳腺癌（TNBC）患者，根據先前是否接受過抗PD-1/L1治療將患者分爲兩組。患者接受Ieramilimab（400 mg）後繼以Spartalizumab（300 mg）每3周一次的治療。

研究結果

客觀緩解率（ORR）顯著提升

結果顯示，間皮瘤患者的ORR爲17.1%（95%CI: 8.3%-29.7%），NSCLC患者的ORR爲15%（95%CI: 4.2%-34.4%），黑色素瘤患者的ORR爲15%（95%CI: 4.2%-34.4%），而腎細胞癌（RCC）患者的ORR爲26.3%（95%CI: 11.0%-47.6%）。這些數據不僅證實了Ieramilimab和Spartalizumab聯合用藥的潛力，而且爲那些傳統治療效果不佳的腫瘤患者提供了新的治療選擇。

持久響應的驚喜發現

值得注意的是，本研究的受試者展現出持久響應的特點，特別是在晚期實體瘤治療中，這通常是一個難以實現的目標。其中，部分患者顯示出超過24個月的持久響應，不僅在統計學上具有顯著性，而且在臨床上具有重要意義。這表明，對于某些患者，聯合療法可能實現長期的疾病控制，甚至可能實現長期的疾病穩定或消退。這種持久性可能與聯合療法能夠更有效地激活和維持抗腫瘤免疫反應有關，這爲未來的治療策略提供了重要的見解，並爲患者帶來了更長期的生存希望。

安全性與耐受性的平衡

在安全性方面，研究中報告的不良事件（AEs）大多爲輕至中度，這與之前的研究結果相一致。特別是在抗PD-1/L1初治的患者中，最常見的與研究藥物相關的AEs包括瘙癢（15.5%）、疲勞（10.6%）和皮疹（10.6%）。而在經抗PD-1/L1治療的患者中，疲勞（18.3%）、皮疹（14.0%）和惡心（10.8%）是最常見的AEs。這些數據證明了該聯合療法的安全性和耐受性，爲臨床應用奠定了基礎。

生物標志物的探索

研究還對T細胞炎症基因簽名的基線表達水平進行了評估，發現應答患者的基線腫瘤樣本中該基因簽名的表達水平更高。此外，治療期間的RNA測序數據顯示，Ieramilimab和Spartalizumab的聯合治療與T細胞炎症特征基因表達的增加相關。這些發現表明，通過生物標志物的篩選可能有助于識別更有可能從治療中受益的患者群體。

總結

這項研究的結果證實了LAG-3作爲免疫檢查點在腫瘤免疫逃逸中的作用，爲LAG-3抑制劑的研發提供了科學依據。研究人員通過在多種腫瘤類型中評估雙靶點阻斷策略，拓寬了免疫治療的適用範圍，爲更多患者帶來了潛在的治療機會。最後，本研究對生物標志物的探索爲精准醫療提供了新的思路，有助于實現個體化治療，提高治療效果。

綜上所述，本研究不僅在科學上填補了領域內的空白，而且在臨床上爲患者提供了新的治療選擇，對于推動腫瘤免疫治療的進步具有重要意義。未來的研究需要進一步驗證這些發現，並探索如何將這些研究成果轉化爲改善患者預後的臨床實踐。

參考文獻：

Lin CC, Garralda E, Schöffski P, et al. A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 ieramilimab in combination with anti-PD-1 spartalizumab in patients with advanced solid malignancies[J]. Oncoimmunology. 2023;13(1):2290787. Published 2023 Dec 20. doi:10.1080/2162402X.2023.2290787IF: 7.2 Q1

編輯：且行

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏