本文來源：中華醫學雜志,2024,104：網絡預發表.

本文作者：揭光靈 楊瑩 虞永峰 陸舜

肺癌是國內發病率最高和死亡率最高的癌症之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%。較傳統的化療方案，靶向治療和免疫治療極大地提高了晚期NSCLC患者的生存率，5年總生存（overall survival，OS）率達到了20%~30%。在晚期的NSCLC取得成功後，靶向治療和免疫治療進一步拓展到早中期可手術的NSCLC的圍術期治療中。2023年圍術期NSCLC的治療取得了重大進展，國內外的程序性細胞死亡受體1（programmed cell death 1，PD1）/程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）單克隆抗體在新輔助免疫治療聯合化療方案中顯著地提高了早期可手術的NSCLC患者的主要病理緩解（major pathological response，MPR）率和無事件生存（even-free survival，EFS）率，已成爲早期可手術的NSCLC患者的標准治療方案之一。Neotorch研究顯示圍術期特瑞普利單抗聯合化療方案顯著提高了Ⅲ期可手術的NSCLC的主要MPR率和EFS率，該方案被國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于治療Ⅲ期可手術的NSCLC患者。同時，對于間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合突變的NSCLC，ALINA研究公布了無疾病生存期（disease-free survival，DFS）的數據，阿來替尼輔助治療顯著性優于傳統的化療。此外，晚期NSCLC的靶向治療也取得了一些重大的研究進展。對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的NSCLC患者，靶向藥物聯合化療或雙克隆抗體可以進一步提高患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。除已獲批藥物新適應證以及新的聯合方案的探究以外，抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates，ADC）作爲一種新型的抗癌藥物，在NSCLC的研究中也取得一定進展。

一、可手術NSCLC的治療進展

（一）新輔助免疫治療

2023年美國臨床腫瘤學大會（American society of clinical oncology，ASCO）中CheckMate 816三年隨訪數據更新：在接受手術的IB-IIIA期的可切除NSCLC患者中，納武利尤單抗聯合化療組的中位EFS仍未達到，化療組爲31.8個月（HR=0.67，95%CI：0.47~0.95），鞏固了新輔助免疫治療在圍術期NSCLC中的地位。

（二）圍手術期免疫治療

2023年國內外免疫治療藥物在圍術期NSCLC的臨床試驗中均取得較大進展，納入可手術的驅動基因陰性的Ⅱ-Ⅲ期的NSCLC患者，極大的提高了患者的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率和EFS率，建立了可手術肺癌患者治療的新標准。

1.國內免疫藥物圍手術期治療進展：Neotorch研究是第一項探索國産特瑞普利單抗在NSCLC新輔助治療的Ⅲ期臨床研究。納入可切除的Ⅱ~Ⅲ期EGFR/ALK陰性的NSCLC患者，探索特瑞普利單抗聯合含鉑雙藥化療對比化療的療效和安全性。該研究采用“3+1+13”圍術期治療方案：在術前完成3周期新輔助免疫聯合化療後，術後行一次免疫聯合化療，後行13周期的免疫單藥維持治療。中期分析結果顯示：在Ⅲ期NSCLC患者中，特瑞普利單抗聯合化療組的MPR（48.5%比8.4%）和pCR率（24.8%比1.0%）均顯著高于對照組（表1）。特瑞普利單抗聯合化療組的EFS也顯著優于化療組（中位EFS：未達到比15.1個月；HR=0.40，95%CI：0.277~0.565；P<0.001）。此外，特瑞普利單抗聯合化療組對比化療組的OS也顯示出獲益趨勢（HR=0.62，95%CI：0.38~1.00；P=0.05）。特瑞普利單抗聯合化療組安全性可控。目前NMPA已批准特瑞普利單抗聯合化療用于可切除IIIA~IIIB期NSCLC的圍術期治療。

RATIONALE315研究是一項探索替雷利珠單抗聯合化療應用在圍手術期NSCLC治療的研究。替雷利珠單抗組的主要MPR率達到56.2%，顯著高于單獨接受化療組的15.0%（P<0.001），pCR率爲40.7%，同樣高于接受化療組的5.7%（P<0.001），EFS的數據尚未公布。

2.國外免疫藥物圍手術期治療進展：KEYNOTE-671研究是一項研究帕博利珠單抗聯合化療對比化療治療可切除NSCLC的隨機雙盲Ⅲ期研究。該研究采用“三明治式”圍術期治療方案，即術前使用4周期帕博利珠單抗聯合化療治療，術後使用13個周期的帕博利珠單抗維持治療。結果顯示：帕博利珠單抗聯合化療組的主要MPR率和pCR率均優于化療組（主要MPR率：30.2%比11.0%，P<0.001；pCR率：18.1%比4.0%；P<0.001）。帕博利珠單抗聯合化療組的EFS也顯著優于化療組（中位EFS：47.2 比18.3個月，HR=0.59，95%CI：0.48~0.72；P<0.00001）；帕博利珠單抗聯合化療組的OS也優于化療組（未達到比52.4，HR=0.72，95%CI：0.56~0.93；P=0.00517）。

AEGEAN研究是一項探索4周期新輔助度伐利尤單抗聯合化療在可手術的NSCLC的療效和安全性的Ⅲ期臨床研究。在中期分析結果中，度伐利尤單抗聯合化療組的EFS明顯長于化療組（中位EFS：未達到比25.6個月；HR=0.68，95%CI：0.53~0.88；P=0.004）。在pCR率方面，度伐利尤單抗聯合化療組也顯著高于化療組（17.2%比4.3%；P<0.001）。而且度伐利尤單抗聯合化療組在各亞組分析中均得到EFS和pCR獲益，包括PD-L1<1%的NSCLC患者。值得注意的是，該研究還入組了51例具有EGFR突變的肺癌患者，度伐利尤單抗聯合化療組和單純化療組的中位EFS分別爲30.8個月和19.6個月（HR=0.86，95%CI：0.35~2.19）。

CheckMate 77T研究進一步探索了納武利尤單抗在“三明治式”圍術期治療模式中的應用。與CheckMate 816研究不同，在CheckMate 77T研究中NSCLC患者手術後繼續使用輔助納武利尤單抗維持治療。與單獨化療相比，新輔助納武利尤單抗聯合化療及術後輔助納武利尤單抗較單純化療改善了EFS（中位EFS：未達到比18.4個月；HR=0.58，95%CI：0.42~0.81；P<0.001），此外新輔助納武利尤單抗聯合化療也提高了pCR率（25.3%比4.7%）和主要MPR率（35.4%比12.1%）。

目前圍術期免疫治療還存在諸多問題需要繼續探討，比如新輔助免疫、圍術期免疫治療或術後輔助免疫治療方案的選擇策略，新輔助手術治療的時機的選擇，如何進一步優化療效評價的標准（MPR、pCR等），是否有更好的腫瘤生物標志物進行優勢人群的篩選等。

（三）術後輔助靶向治療

1.EGFR突變的NSCLC的輔助靶向治療：在NSCLC的輔助靶向治療領域，公布的研究主要聚焦在EGFR突變和ALK融合突變的NSCLC患者中。Ⅲ期ADAURA研究納入了IB~IIIA期EGFR突變的完全切除術後的NSCLC患者，旨在評估奧希替尼用于術後輔助治療的療效和安全性。2023年ASCO會議進一步公布了該研究的OS結果。Ⅱ~IIIA期NSCLC患者在接受奧希替尼輔助治療後，5年總生存率達到85%，較安慰劑組（73%）有顯著提高（HR=0.49，95%CI：0.33~0.73；P<0.001）。總入組人群（IB~IIIA期）的5年總生存率爲88%比78%（HR=0.49，95%CI：0.34~0.70；P<0.001）。在各個亞組分析中，均觀察到了奧希替尼組的OS獲益優勢，各亞組的HR值與總人群HR值基本保持一致。在複發後的治療中，大多數患者仍然接受EGFR-TKI治療，其中安慰劑組有43%的患者接受後續奧希替尼治療。ADAURA研究OS數據的公布，證明了奧希替尼輔助靶向治療可以把DFS轉化爲OS的獲益，從而提高患者的生存率。目前美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和NMPA已批准奧希替尼用于早期EGFR突變的NSCLC根治術後的輔助靶向治療。

2.ALK融合突變NSCLC的輔助靶向治療：2023年另一項重要研究是ALK融合突變的NSCLC的輔助靶向治療ALINA研究。ALINA研究是一項隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，旨在比較阿來替尼與鉑類化療在可切除的IB~IIIA期ALK融合突變的NSCLC患者輔助治療的療效與安全性。2023年歐洲臨床腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）上公布了ALINA研究的DFS數據。在總人群中，阿來替尼較傳統化療可顯著地延長患者的DFS（未達到比41.3個月，HR=0.24；95%CI：0.13~0.43；P<0.001）。阿來替尼和化療組的2年的DFS率分別爲93.8%和63.0%，3年的DFS率分別爲88.3%和53.3%。安全性方面，兩組的嚴重不良事件率類似。該研究爲ALK融合突變的早期NSCLC完全切除術後輔助治療領域帶來了新的治療方案，有望改變目前的臨床實踐。期待未來ALINA研究的OS數據更新。

從RADIANT研究提示輔助靶向治療可能使EGFR突變的肺癌患者獲益到ADAURA研究的獲批，輔助靶向治療經過了長達近10年時間的探索，如今ADAURA和ALINA研究的結果公布後最終塵埃落定，奧希替尼或阿來替尼輔助靶向治療相較傳統化療可以爲EGFR突變或ALK融合突變的根治性術後的NSCLC提供獲益。目前，輔助靶向治療仍存在諸多問題需要繼續探索，比如其他少見驅動基因突變的可切除肺癌患者是否能從相應輔助靶向治療中獲益？此外，是否需要加入化療、輔助治療時長、微小殘留病竈檢測（minimal residual disease detection，MRD）的應用等亦是亟需解決的問題。

二、局部晚期和晚期NSCLC的治療進展

（一）靶向治療

靶向治療的出現開啓了肺癌精准治療的大門，是驅動基因突變肺癌患者的優選治療方案。

1.EGFR突變的NSCLC：EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已成爲晚期EGFR突變的NSCLC患者的標准一線治療。2023年我國三代EGFR-TKI貝福替尼在EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療的研究數據公布，貝福替尼組對比埃克替尼的中位PFS爲22.1比13.8個月（HR=0.49，95%CI：0.36~0.68；P<0.001）。2023年5月31日，NMPA批准了貝福替尼在EGFR突變的晚期NSCLC的一線治療。目前，我國上市的EGFR-TKI三代藥物有奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼。第三代EGFR-TKI藥物的療效相似，客觀緩解率（objective response rate，ORR）爲70%~80%，中位PFS爲18.9~22.1個月。由于EGFR-TKI單藥治療的療效難有提升，EGFR-TKI聯合治療成爲了探索療效突破的新方向。

（1）EGFR-TKI聯合化療：FLAURA2是一項全球Ⅲ期、開放標簽的研究，旨在評估奧希替尼聯合含鉑化療對比奧希替尼單藥作爲EGFR突變的晚期NSCLC一線治療的療效和安全性，主要終點爲研究者評估的PFS。在奧希替尼聯合化療組中，研究者評估的中位PFS爲25.5個月，顯著高于奧希替尼單藥的16.7個月（HR=0.62，95%CI：0.48~0.80；P<0.001），達到了主要研究終點。同時，奧希替尼聯合化療組在各個研究亞組中具有一致的PFS獲益。在EGFR 19號外顯子缺失（exon 19 deletion，ex19del）患者中，奧希替尼聯合化療組和奧希替尼單藥組的中位PFS分別爲27.9和19.4個月（HR=0.60）；在EGFR L858R患者中，兩組患者的中位PFS分別爲24.7和13.9個月（HR=0.63）。對于EGFR L858R突變的肺癌患者，奧希替尼聯合化療組的獲益程度接近EGFR ex19del亞組的患者。值得關注的是，在腦轉移亞組中，奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥可提升約11個月的中位PFS（24.9比13.8個月）。在療效應答方面，兩組的ORR類似，分別爲83%和76%。但在安全性方面，奧希替尼聯合化療組的不良反應發生率更高（>3級不良反應率：64%比27%）。在數據截止時，PFS和OS尚未得出結論。奧希替尼聯合化療組與單藥組的PFS分別爲30.6和27.8個月（HR=0.70，95%CI：0.52~0.93；P=0.0132），中位OS暫未達到（HR=0.90，95%CI：0.65~1.24；P=0.5238）。

（2）EGFR-TKI聯合埃萬妥單抗：MARIPOSA研究是一項評估EGFR-間質上皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition，MET）雙特異性抗體——埃萬妥單抗聯合拉澤替尼對比第三代EGFR-TKI單藥（奧希替尼或拉澤替尼）用于EGFR突變的晚期NSCLC一線治療的療效及安全性的Ⅲ期研究。該研究共納入1 074例患者，按2∶2：1隨機分配至埃萬妥單抗聯合拉澤替尼組、奧希替尼組與拉澤替尼組。研究結果顯示，與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼組可顯著延長患者的PFS，可降低30%的疾病進展或死亡風險（23.7比16.6個月；HR=0.70，95%CI：0.58~0.85；P<0.001）。此外，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼組的中位持續緩解時間（duration of response，DoR）長達25.8個月，優于奧希替尼單藥近9個月（25.8比16.8個月）。在數據截止時，尚未得出OS數據（HR=0.80，95%CI：0.61~1.05；P=0.11）。在安全性方面，與FLAURA2研究類似，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼組的不良反應發生率更高（>3級不良反應率：75%比43%），且聯合用藥增加了靜脈血栓栓塞的風險。

總之，目前EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線標准治療仍爲EGFR-TKI單藥，FLAURA2和MARIPOSA兩項研究爲EGFR突變的肺癌患者帶來了兩種可能提升患者生存獲益的新的治療選擇。雖然在以上兩項研究均觀察到PFS的獲益，但不良作用增加，尤其是>3級不良反應率，同時靜脈用藥相比口服TKI治療增加了患者返院的負擔。期待兩項研究的最終OS結果。

2.EGFR-TKI耐藥後的EGFR突變NSCLC的後線治療：MARIPOSA-2研究評估了埃萬妥單抗聯合拉澤替尼與化療在奧希替尼耐藥患者中的療效與安全性。該研究共納入657例患者，按2∶2：1隨機化到埃萬妥單抗聯合化療與拉澤替尼組（ACP-L）、單純化療組和埃萬妥單抗聯合化療組（ACP）。結果顯示，3組患者中位PFS分別爲8.3、4.2和6.3個月。與單純化療相比，ACP-L（HR=0.44，95%CI：0.35~0.56；P<0.001）和ACP方案（HR=0.48，95%CI：0.36~0.64；P<0.001）均可顯著延長患者PFS，均降低疾病進展或死亡風險達50%以上。安全性方面，聯合治療組的不良反應發生率更高，在ACP-L組，化療組及ACP組中，>3級不良反應率分別爲92%，48% 和72%。此外，ACP-L組中的血液學毒性和靜脈血栓栓塞（22%）發生率更高。

在EGFR-TKI治療失敗的患者中使用免疫聯合化療治療及抗血管生成藥物是另一個重要的研究方向。根據ORIENT-31研究數據，2023年5月9日NMPA批准信迪利單抗聯合貝伐珠單抗、培美曲塞和順鉑用于EGFR-TKI治療耐藥的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC患者。另外，2023年ESMO大會公布了Ⅲ期ATTLAS研究的結果，該研究共入組228例EGFR突變（n=215）或ALK融合突變的且經過TKI治療失敗的NSCLC患者。該試驗達到了主要終點，支持ORIENT-31研究結果。聯合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗和化療（ABCP）相較化療組可以延長患者的中位PFS（8.5比5.6個月；HR=0.62，95%CI：0.45~0.86；P=0.004）。接受ABCP治療的患者的ORR顯著高于化療（分別爲69.5%比41.9%；P<0.001），與PFS的數據獲益一致。此外，2023年ASCO會議公布了KEYNOTE-789研究的結果，該研究旨在探索免疫聯合化療方案在EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者的後線治療的作用。遺憾的是，該組合未能提高PFS（5.6比5.5個月；HR=0.8，95%CI：0.65~0.97；P=0.0122）和OS的獲益（15.9 比14.7個月；HR=0.84，95%CI：0.69~1.02；P=0.0362）。根據統計效能，該研究的PFS和OS的P值的有效界值分別是0.011 7和0.011 8，因此該研究的PFS和OS均是陰性結果，未達到研究終點。但在後續的亞組分析中發現，免疫聯合化療在腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score，TPS）≥1%的患者中，OS有延長的趨勢。

至此，在探索EGFR-TKI耐藥的後線治療方案中，免疫聯合化療的策略以失敗告終（CheckMate722、KEYNOTE-789研究），但免疫聯合化療和抗血管生成藥物治療的研究取得PFS的陽性結果，說明在免疫聯合化療的基礎上，加入抗血管生成藥物治療可以提高患者的PFS獲益。此外，在驅動基因突變的NSCLC患者中，除了免疫聯合方案，目前也還在研究第四代EGFR-TKI、MET抑制劑聯合治療和針對HER3和TROP2的ADC藥物等，期待這些研究給患者帶來生存的獲益。同時，考慮到後線耐藥的肺癌患者的腫瘤內異質性增大，未來可能需要開發新的生物標志物，根據患者的腫瘤生物學特性匹配對患者最優的治療方案，使患者的獲益最大化。

3.EGFR少見突變NSCLC：

（1）EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR exon 20 insertion，EGFR ex20ins）：EGFR ex20ins在整體EGFR突變患者中占比10~12%。舒沃替尼是一款口服的、不可逆結合的多靶點EGFR-TKI，對EGFR ex20ins的NSCLC具有顯著的抗腫瘤活性。WU-KONG6（NCT05712902）是一項多中心Ⅱ期臨床研究，評估了舒沃替尼在含鉑化療失敗後、攜帶EGFR ex20ins的NSCLC患者療效和安全性。該研究的總體ORR達60.8%。不論EGFR ex20ins突變亞型，是否接受過免疫治療，接受舒沃替尼治療的患者均有明顯的獲益，特別是存在腦轉移的患者，ORR達到48.4%。2023年8月23日，NMPA批准了舒沃替尼用于治療既往經含鉑化療治療失敗且存在EGFR ex20ins的晚期NSCLC的患者。

埃萬妥單抗是一款EGFR-MET雙特異性抗體。PAPILLON研究評估了埃萬妥單抗聯合化療在EGFR ex20ins的晚期NSCLC一線治療的療效和安全性。該研究的主要研究終點爲PFS。埃萬妥單抗聯合化療組的ORR顯著高于化療組（73%比47%）。同時，埃萬妥單抗聯合化療組的PFS也顯著優于單純化療方案（中位PFS：11.4比6.7個月；HR=0.40，95%CI：0.30~0.53；P<0.001），在各亞組分析中，PFS獲益均保持一致，包括中樞神經系統轉移的患者。安全性方面，埃萬妥單抗聯合化療方案的安全性可控，>3級不良反應率爲75%（化療組54%）。綜上，PAPILLON研究在一線治療EGFR ex20ins的晚期NSCLC中顯示了良好的抗腫瘤效果，有望成爲EGFR ex20ins一線治療選擇。

（2）EGFR其他少見突變：除了EGFR ex20ins，EGFR 少見突變還包括EGFR G719X、S768I、L861Q 等。既往 LUX-Lung 3、6研究顯示，阿法替尼對EGFR少見突變的NSCLC具有較強的抗腫瘤活性。ACHILLES/TORG1834進一步探索了阿法替尼對比化療一線治療EGFR少見突變的NSCLC的療效。該研究的主要研究終點爲PFS。阿法替尼組的中位PFS顯著長于化療組（10.6比5.7個月，HR=0.422，95%CI：0.256~0.694；P<0.001），12個月PFS率爲42.1%比19.3%。同時阿法替尼組的ORR率爲61.4%，而化療組爲47.1%（P=0.207）。無論在單一突變或複合突變上，阿法替尼均優于化療組。兩組≥3級AE發生率相似，分別爲43.8%和37.1%。

4.ALK融合突變的NSCLC：ALK融合突變的肺癌患者使用ALK-TKI的治療效果較好，被稱爲肺癌的“鑽石突變”。2023年的世界肺癌大會（world conference on lung cancer，WCLC）會議上公布了開放、多中心的Ⅲ期INSPIRE研究的結果。該研究旨在探索伊魯阿克對比克唑替尼在一線治療ALK融合突變晚期NSCLC的作用。主要研究終點爲PFS。在隨訪25個月後，伊魯阿克組較克唑替尼組的PFS得到顯著改善，兩組的中位PFS分別爲27.7和14.6個月（HR=0.344，98.02%CI：0.226~0.523），達到了PFS的研究終點。在DoR和顱內疾病控制率（disease control rate，DCR）等次要終點上，伊魯阿克組也明顯優于克唑替尼。在安全性上，伊魯阿克與克唑替尼類似，安全性良好。2024年1月16日，中國NMPA批准伊魯阿克用于ALK融合突變的晚期NSCLC的一線治療。

5.MET 14號外顯子（MET exon 14，METex14）跳躍突變NSCLC：2023年我國獲批用于治療METex14突變的靶向藥物有谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼。此外，賽沃替尼是我國自主研發的高選擇性的口服MET抑制劑，已被NMPA批准用于METex14突變的NSCLC的後線治療。2023年WCLC會議公布了賽沃替尼一線治療METex14突變的局部晚期或轉移性的NSCLC患者的單臂研究結果。在該研究的隊列2中，ORR達到了59.5%，DCR爲95.2%。接受賽沃替尼治療的中位PFS達到了12.6個月（95%CI：8.5個月~未達到）。該研究顯示了賽沃替尼在初治的METex14突變的晚期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性。另外，CHRYSALIS研究入組了97例METex14突變的晚期NSCLC患者，探索埃萬妥單抗在其中的抗腫瘤活性。在整體人群的ORR爲33%。在初治患者、未經MET抑制劑治療的經治患者中，ORR分別達到了56%、46%。埃萬妥單抗的不良反應主要爲皮疹、輸液相關反應和甲溝炎等，3級及以上的不良反應發生率較高，達到了42%。

6.RET融合NSCLC：2022年10月塞普替尼被NMPA批准用于治療RET融合突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。LIBRETTO-431研究是一項開放標簽、隨機對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估塞普替尼單藥對比帕博利珠單抗聯合化療在一線治療RET融合的晚期NSCLC的療效與安全性。該試驗的主要研究終點是PFS。對于隨機到對照組的患者，在進展時允許交叉到塞普替尼治療。塞普替尼組較化療+帕博利珠單抗組顯著延長了13.6個月的PFS（中位PFS：24.8比11.2個月，HR=0.46，95%CI：0.31~0.70；P<0.001），降低了54%的進展或死亡風險。此外，塞普替尼組的ORR（84%比65%）和中位DoR（24.2比11.5個月）也更高。

7.BRAF V600E突變NSCLC：中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦達拉非尼+曲美替尼一線治療BRAF V600E突變的NSCLC，成爲BRAF V600E突變晚期NSCLC患者首選的一線標准治療。PHAROS（NCT03915951）是一項探索思考芬尼（encorafenib）聯合比美替尼（binimetinib）治療BRAF V600E突變的轉移性NSCLC患者的開放標簽、單臂的臨床試驗。該研究共納入98例BRAF V600E突變的轉移性NSCLC患者。研究的主要療效終點爲ORR。結果顯示，在59例未經治療患者中，恩考芬尼聯合比美替尼治療的ORR爲75%（95%CI：62%~85%）；在39例既往接受過治療的患者中，ORR爲46%（95%CI：30%~63%），中位DoR爲16.7個月。藥物不良反應方面，最常見的不良反應爲惡心、腹瀉、疲勞等。基于此，于2023年10月11日FDA批准恩考芬尼聯合比美替尼用于治療BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者。

（二）免疫治療

免疫治療+化療是目前驅動基因陰性NSCLC的標准一線治療。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究顯示帕博利珠單抗+化療的5年總生存率達到20%左右，顯著優于傳統的化療（約10%）。CheckMate 9LA研究是一項雙免聯合化療一線治療NSCLC的臨床研究，聯合治療組接受每3周一次的納武利尤單抗、每6周一次的伊匹木單抗和2個周期的化療，單獨化療組接受4個周期的化療。2023年ASCO年會中更新了CheckMate 9LA的4年OS數據。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗及2周期化療爲轉移性NSCLC帶來持久的生存獲益，中位的OS爲15.8個月對比11個月（HR=0.75，95%CI：0.63~0.87），不論PD-L1的表達狀態和組織學類型都有獲益，但鱗癌亞組使用雙免聯合化療的獲益更顯著。

CHOICE-01研究是一項旨在評估特瑞普利單抗聯合化療對比化療一線治療EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC患者的有效性和安全性的隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究。該研究同時納入肺腺癌和肺鱗癌患者。2023 ASCO大會公布了其最終的總生存數據，特瑞普利單抗聯合化療組相比單純化療組可顯著延長一線晚期NSCLC患者的總生存，總體人群的中位OS分別爲23.8 比17.0個月（HR=0.73，95%CI：0.57~0.93；P=0.0108）。

（三）ADC藥物

ADC藥物是通過鏈接子把小分子細胞毒性藥物與單克隆抗體連接起來的新型抗腫瘤藥物，也被稱爲“魔法子彈”，它可以特異性靶向腫瘤細胞，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。目前有多款ADC藥物在肺癌領域展開研究，並取得了顯著的臨床效果（表2）。

1.TROP-2 ADC藥物：德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）是一種靶向跨膜蛋白TROP-2的ADC藥物，它由人源化的抗 TROP2 IgG1單克隆抗體與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑通過穩定的四肽連接子偶聯而成。目前Dato-DXd在肺癌領域正在開展多項研究。TROPION-Lung01是一項全球多中心、開放標簽的Ⅲ期試驗，旨在評估Dato-DXd單藥對比多西他賽在既往至少接受過1次治療、伴或不伴有驅動基因突變（包括EGFR、ALK、ROS1等）的晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究共入組604例受試者，其中，43.1%的人群既往接受過≥2線治療，按1∶1比例隨機分配至Dato-DXd或多西他賽組治療。在整體人群中，Dato-DXd組較多西他賽組顯示了顯著的PFS獲益（4.4個月比3.7個月，HR=0.75，95%CI：0.62~0.91；P=0.004）。Dato-DXd和多西他賽組的ORR分別爲26.4%和12.8%。值得注意的是，在非鱗癌亞組中，患者的PFS獲益更佳，Dato-DXd相比多西他賽的PFS分別爲5.6和3.7個月（HR=0.63，95%CI：0.51~0.78）。尚未得出OS數據，Dato-DXd較多西他賽組顯示出延長的趨勢（12.4比11.0個月，HR=0.90，95%CI：0.72~1.13）。Dato-DXd藥物安全可耐受，≥3級治療相關不良反應率爲24.6%，遠低于多西他賽組的41.4%。

TROPION-Lung05研究進一步驗證Dato-DXd在驅動基因突變的NSCLC患者中的療效。TROPION-Lung05是一項單臂、開放標簽的Ⅱ期臨床研究，評估了Dato-DXd在≥1線靶向治療和含鉑化療治療進展的伴有驅動基因突變的晚期NSCLC患者的療效及安全性。該研究共計入組137例患者，超過70%的患者既往接受過≥3線治療。結果顯示，接受Dato-DXd治療組的ORR爲35.8%（95%CI：27.8%~44.4%），DCR爲78.8%，中位PFS達5.4個月。值得注意的是，亞組分析顯示EGFR突變亞組的療效更好，ORR達到43.6%，DCR爲82.1%，中位PFS可達5.8個月。TROPION-Lung05研究進一步證明了Dato-DXd在驅動基因突變的經治的晚期NSCLC患者中的作用，顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和安全性。

TROPION-Lung02是一項評估Dato-DXd（4或6 mg/kg）+帕博利珠單抗±鉑類化療方案在初治或經治的晚期NSCLC患者的安全性和有效性。2023年ASCO公布初步結果顯示，總人群中雙聯組的ORR爲38%（95%CI：27%~51%），三聯組ORR爲49%（95%CI：37%~61%）。在一線治療人群中，雙聯組的ORR爲50%（95%CI：32%~68%）；三聯組的ORR爲57%（95%CI：42%~70%）。此外，Dato-DXd與PD-L1抑制劑度伐利尤單抗±卡鉑聯合治療NSCLC的研究（TROPION-Lung04研究）也正在進行中。

戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan）是另外一個針對TROP2的ADC，2023年WCLC公布了戈沙妥珠單抗聯合帕博利珠單抗一線治療驅動基因陰性的晚期或轉移性NSCLC的Ⅱ期EVOKE-02研究結果。在總體人群中，患者的ORR爲55.5%，DCR爲82%。在PD-L1 TPS≥50%的人群中的ORR率高達69%，DCR爲86%。最常見的不良反應是腹瀉（50%）、貧血（41%）和乏力（32%）。

2.其他ADC藥物：HETHENA-Lung01是一項多中心、開放標簽、雙臂Ⅱ期試驗，旨在評估Patritumab deruxtecan（一款HER3 ADC）在接受EGFR-TKI治療進展後的EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和完全性。在225例耐藥後的EGFR突變的NSCLC患者中，Patritumab deruxtecan組患者的ORR率爲29.8%（95%CI：23.9~36.2）。中位PFS爲5.5個月（95%CI：5.1~5.9個月），中位OS爲11.9個月（95%CI：11.2~13.1個月）。

DESTINY-Lung02研究探索了德曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201）在經治的HER2突變的晚期NSCLC中的療效和安全性。主要研究終點爲ORR。在接受5.4 mg/kg劑量的德曲妥珠單抗組的患者中，ORR爲49%（95%CI：39.0%~59.1%），中位PFS分別爲9.9個月（95%CI：7.4個月~未達到），在接受6.4 mg/kg劑量的德曲妥珠單抗組中，ORR爲56.0%（95%CI：41.3%~70.0%），中位PFS達到了15.4個月（95%CI：8.3個月~未達到）。

總之，2023年靶向和免疫治療藥物進一步向圍術期的NSCLC患者突破，爲早中期可手術的NSCLC患者提供更多獲益的治療方案。在少見突變上，2023年的藥物研究也呈現出精彩紛呈的景象，越來越多的針對少見突變靶點的研究公布，給患者提供更多的治療選擇。同時ADC藥物作爲一種新型的抗腫瘤藥物，在NSCLC的研究進行得如火如荼，顯示出了廣闊的治療前景。隨著越來越多的靶向和免疫藥物上市，未來需要探索如何優化組合治療方案，根據生物標志物選擇潛在可獲益的患者接受精准治療，爲患者帶來最大的生存獲益及最小化的不良反應將成爲未來的努力發展方向。

本文編輯：呂相征