本文來源：中華神經科雜志, 2024,57(1) : 10-23.
多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導的中樞神經系統（central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘疾病，病變具有時間多發（dissemination in time）與空間多發（dissemination in space）的特征。MS病因尚不明確，Epstein-Barr病毒感染、低血清維生素D水平、日曬不足、吸煙、青少年時期肥胖等可能爲MS發病的危險因素。
在過去的10年中，MS在流行病學、病理學、疾病活動與進展等領域研究推動了臨床分型、診斷標准、治療目標的更新，新的疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）藥物爲治療策略提供了更多選擇。因此，中華醫學會神經病學分會神經免疫學組對中國MS的診斷與治療指南進行了重新修訂。
概論
MS好發于29~39歲，女性更爲多見，男女患病比例爲1∶1.5~1∶2。MS有明顯的地域分布及人種差異，高緯度高海拔地區更易發生MS，亞洲、非洲、拉丁美洲人群患病率明顯低于歐美高加索人種。近年來MS的發病率及患病率有逐漸增高趨勢。一項基于中國住院患者的流行病學資料顯示，中國整體人群MS發病率爲0.235/10萬人年，成人男女患者比例爲1∶2.02。2018年MS被列入中國《第一批罕見病目錄》。
MS病變可以累及CNS白質及灰質；急性期表現爲以T淋巴細胞介導的小靜脈周圍炎症，繼發髓鞘脫失，伴有不同程度的軸索損傷；進展型MS病理顯示更爲嚴重的白質和灰質脫髓鞘、軸突缺失、腦膜炎性改變及灰質受累。近年來發現，在大腦皮質血管周圍間隙附近的軟腦膜中可見異位淋巴濾泡樣結構（follicle-like structure），包含增殖的B淋巴細胞、漿細胞、輔助性T淋巴細胞和濾泡樹突狀細胞網絡，具有生發中心功能，與MS灰質病變密切相關。這些炎症的區隔化，包括激活的B細胞、小膠質細胞，共同參與了慢性炎症過程。“陰燃疾病”是近些年逐漸認識的慢性病理學過程，與神經退行性變相關，在疾病早期即可發生，並在整個病程中持續。“陰燃”炎症活動，包括慢性活動性病變和皮質病變。在影像學上可表現爲緩慢擴大的病變（slowly expanding/evolving lesions）和順磁性邊緣病變（paramagnetic rim lesions），小膠質細胞的過度活化可能是形成和發展的主要驅動因素。
一、MS的疾病分型
結合臨床表現，殘疾進展及MRI影像特征將MS臨床病程分型如下。
1.臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）：指患者首次出現CNS炎性脫髓鞘事件，引起的相關症狀和客觀體征至少持續24 h，且爲單相臨床病程，類似于MS的1次典型臨床發作，爲單時相臨床病程，需排除其他原因如發熱或感染事件。60%~70%的患者在滿足時間多發、空間多發，並排除其他診斷，即可明確診斷爲MS。典型的CIS可表現出視神經、幕上、幕下（腦幹或小腦）、脊髓症候，可以是單個或多部位同時受累。
2.複發緩解型MS（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）：病程表現爲明顯的複發和緩解過程，每次發作後不留或僅留下輕微症狀。80%~85%的MS患者疾病初期表現爲本類型。
3.繼發進展型MS（secondary progressive multiple sclerosis，SPMS）：約50%的RRMS患者在患病10~15年後疾病不再或僅有少數複發，殘疾功能障礙呈緩慢進行性加重過程。RRMS向SPMS的轉化往往是緩慢漸進的，至今仍缺乏較爲明確的標准，經常是通過殘疾功能障礙評分結合臨床及影像資料綜合得出的回顧性結論。
4.原發進展型MS（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）：10%~15%的MS患者殘疾功能障礙與臨床複發無關，呈緩慢進行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有MS疾病分型中的進展複發型MS（primary relapsing multiple sclerosis，PRMS）。頭顱MRI和（或）脊髓MRI具備典型MS病竈特征，腦脊液特異性寡克隆區帶（oligoclonal bands，OCB）常爲陽性。
二、MS相關概念
1.疾病炎症相關活動（inflammatory disease activity）：分爲臨床和影像兩個維度。在無發熱或感染的情況下，出現臨床複發和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）出現T1WI钆增強病變或新的或明確擴大的T2WI病變。
2.確定的殘疾進展（confirmed disability progression，CDP）：定義爲臨床殘疾功能障礙較基線時的進展。通常以3個月或6個月的擴展殘疾功能量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分增加作爲衡量標准。具體標准爲基線EDSS評分≤5.5分者，增加≥1.0分；基線EDSS評分>5.5分者，增加≥0.5分或25英尺步行用時增加≥20%或9孔釘柱測試用時增加≥20%。
3.複發相關惡化（relapse associated worsening，RAW）：指與臨床複發相關的殘疾功能障礙的增加。即在臨床發作後90 d之內，殘疾功能障礙較基線的增加（圖1）。
▲圖1 複發相關惡化（RAW，A）及獨立于複發活動的進展（PIRA，B）示意圖（在參考文獻中圖片的基礎上自行繪制）
4.獨立于複發活動的進展（progression independent of relapse activity，PIRA）：指獨立于臨床複發的殘疾功能障礙的增加，PIRA可能是構成慢性殘疾累積的重要驅動因素（圖1）。
5.高活動性MS（highly active multiple sclerosis）：又稱爲侵襲性MS（aggressive MS，AMS），表現爲疾病的頻繁複發和MRI新增病變高度活躍[新增和（或）強化]，疾病病程更具侵襲性，包括軀體和認知相關殘疾功能障礙快速進展。疾病具有以下一種或幾種特征：（1）發病後5年內EDSS評分達到4分或以上；（2）過去1年有≥2次未能完全緩解的複發；（3）盡管接受DMT，過去1年超過2次MRI顯示新發/增大的T2病竈或钆增強病竈；（4）對一種或多種DMT治療1年以上仍進展。此外，符合男性，首次發病年齡>50歲；首次發作治療後未恢複；認知障礙；脊髓、腦幹病變≥2個；幕上病竈負荷大等條件患者，需要密切監測，警惕疾病進展可能。
MS的診斷
一、診斷
MS的診斷遵循2017版McDonald診斷標准（表1）。
2017年版McDonald診斷標准較2010年標准進行了以下更改：建議對于典型CIS患者，滿足臨床或MRI的空間多發標准，且臨床無其他合理解釋，腦脊液中出現OCB陽性即可診斷MS；症狀性和無症狀性病變均可用于證明幕上、幕下或脊髓綜合征患者空間多發或時間多發；皮質病變可用于證明空間多發。該標准旨在促進MS的早期診斷。
注意事項：（1）需要認識到McDonald標准不是爲了區分MS和其他疾病而制定的，而是爲了在其他診斷被認爲不太可能的情況下，在具有典型CIS的患者中識別MS或其他疾病的高度可能性。（2）作出MS可靠診斷或替代診斷應基于具有MS相關專業知識的臨床醫生綜合患者病史、檢查結果、影像學和實驗室證據，除證實空間多發和時間多發以外，必須對臨床數據、影像學表現和檢測結果進行嚴謹的解釋。（3）在沒有明確的典型CIS的情況下，應謹慎作出MS的診斷，並應通過臨床和影像學隨訪來進一步確診。在這種情況下，臨床醫生應考慮推遲作出明確診斷並啓用長期疾病修正治療，等待更長時間的隨訪以積累支持診斷的額外證據。（4）如曆史事件缺乏當時發作或當前客觀證據進行佐證，應更爲謹慎認定爲臨床發作。（5）亞洲人群患病率相對較低，爲了明確診斷，應在以下情況下，建議額外的輔助檢查，包括脊髓MRI或腦脊液檢查：①支持MS診斷的臨床和腦部MRI證據不充分，尤其是考慮開始長期DMT治療時；②出現典型CIS以外的表現，包括發病時病程進展的患者（PPMS）；③出現非典型MS的臨床、影像學或實驗室特征；④MS不太常見的人群（例如兒童、老年人）。
二、兒童MS
2017年McDonald 診斷標准同樣適用于11歲及以上的兒童。兒童MS中95%爲RRMS，80%與成人MS特點相似，相關空間多發和時間多發標准同樣適用；但15%~20%的兒童MS，尤其是小于11歲的患兒，疾病首次發作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）過程，所有MS患兒中10%~15%可有長節段脊髓炎的表現，推薦對患兒進行動態MRI隨訪，當觀察到新的、非ADEM樣發作方可診斷MS。
三、放射學孤立綜合征（radiologically isolated syndrome，RIS）
患者無神經系統臨床表現，MRI高度提示MS可能，同時缺乏任何其他可能的放射學病變解釋，則可考慮爲RIS。推薦對RIS患者進行臨床和影像學（腦和脊髓MRI）定期隨訪。約1/3 的RIS患者發病後5年內能夠診斷MS，且通常爲RRMS。目前不推薦在首次脫髓鞘臨床事件發生之前開始DMT治療。
四、輔助檢查
MS的診斷具有挑戰性，目前尚無特異性的診斷標志物，需要結合臨床及各種輔助檢查的支持。
1.MRI：MRI是目前MS最可靠的輔助診斷工具，經典區域的病變特征以及空間多發和時間多發證據成爲MS診斷與鑒別診斷過程中的重要依據。
空間多發：指累及不同部位的臨床或影像證據，空間多發的MRI證據爲：腦室周圍，皮質/近皮質，幕下和脊髓4個區域中至少有2個區域存在≥1個具有MS特征的T2WI高信號病變。
時間多發：指發作間隔1個月以上的2次臨床或者影像證據，時間多發的MRI證據爲：對比基線MRI，在隨訪MRI上掃描出現新的T2和（或）钆增強病變，或者在任何時間點同時出現钆增強和非增強病變來實現。
《多發性硬化MRI規範化應用專家共識》中推薦采用場強≥1.5 T（首選推薦3.0 T）的MRI用于MS的診斷。優先推薦MRI 3D采集，建議層厚爲1 mm；2D采集建議層厚≤3 mm，層間無間隔；建議行全腦MRI，應包括盡可能多的頸髓，爲了便于患者後續隨訪進行前後對照，建議每次采集部位一致，2D成像沿胼胝體下緣連線采集；3D成像重建出斜軸位圖像；脊髓MRI推薦全脊髓掃描，但如果條件受限，至少應包括頸髓，采集位置應垂直于脊髓的矢狀軸。推薦診斷MS的MRI基礎序列：腦部T2WI、T2FLAIR，脊髓T2WI、質子加權成像（proton density weighted imaging）、短時間反轉恢複（short time inversion recovery），注射對比劑前後T1WI等序列。有條件的單位可選擇彌散加權成像確立活動病變；雙反轉恢複（double inversion recovery）或相位敏感反轉恢複（phase sensitive inversion recovery）序列可用于檢測皮質或近皮質病變，高分辨率T1WI序列可用于定量評估腦體積，磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging）可用于顯示中央靜脈征和順磁性邊緣病變特征等。
定期進行MRI隨訪有助于及時識別疾病活動、評估治療效果、預測治療反應，調整治療策略。建議在治療基線首次進行MRI掃描，考慮到不同DMT起效時間不同，推薦將藥物起效時間點MRI評估作爲藥物療效評估基線起點。隨後依據患者臨床情況每6~12個月進行規律隨訪；可參考診斷MS的基礎推薦序列，不建議常規隨訪應用增強序列，如臨床出現明確發作或常規序列提示可疑急性期病變，推薦加做增強掃描序列。
2.實驗室檢查：（1）腦脊液常規及生化：MS腰椎穿刺壓力多爲正常，腦脊液外觀呈無色透明，單核細胞數可有輕中度升高，白細胞數一般不超過50×106/L，腦脊液生化葡萄糖及氯化物正常，腦脊液蛋白輕中度升高，多在1 g/L以下，其中以免疫球蛋白升高爲主。（2）腦脊液細胞學：可發現免疫活性細胞，如激活型淋巴細胞、漿細胞和激活型單核細胞，急性期常以小淋巴細胞爲主，伴有激活型淋巴細胞和漿細胞，偶見多核細胞，是疾病活動的標志；緩解期多爲激活的單核細胞和巨噬細胞，發作間期細胞學可完全正常。（3）IgG鞘內合成：鞘內IgG合成的檢測是臨床診斷MS的一項重要輔助指標。MS患者腦脊液中免疫球蛋白增加，其主要是IgG升高。（4）IgG指數：IgG指數是反映IgG鞘內合成的定量檢測指標，70%~75%的MS患者該指數增高。IgG指數計算公式爲：（腦脊液-IgG/血清-IgG）/（腦脊液-白蛋白/血清-白蛋白），其上限值爲0.7，超過該值提示IgG鞘內合成增加。判定IgG鞘內合成的前提是腦脊液-白蛋白/血清-白蛋白的比值正常，該比值提示血腦屏障的功能正常。病程中連續2次檢測腦脊液-白蛋白/血清-白蛋白比值正常，而腦脊液-IgG/血清-IgG比值增高4倍以上時，可確認有鞘內合成。（5）OCB：是IgG鞘內合成的重要定性指標，通過等電聚焦結合免疫化學檢測IgG來分析腦脊液OCB，腦脊液和血清樣本必須同時配對分析，在pH值3.0~10.0區域，出現2條及以上狹窄且不連續的條帶爲OCB陽性。通常OCB結果可以分爲5種模式：Ⅰ型是指正常血清和正常腦脊液，無鞘內IgG合成。Ⅱ型爲僅在腦脊液中可見OCB（存在鞘內IgG合成），而血清正常。Ⅲ型爲血清和腦脊液中均見OCB，但腦脊液中出現血清中不存在的、額外的OCB條帶（存在鞘內IgG合成）。Ⅳ型是指血清和腦脊液中存在對稱性分開的OCB條帶（對稱模式，沒有鞘內IgG合成）。Ⅴ型爲單克隆條帶，分別在血清和腦脊液中出現對稱性密集的條帶（無鞘內IgG合成）。Ⅳ型和Ⅴ型區帶需要結合血腦屏障及臨床疾病分析其意義。60%~95%的MS患者可在腦脊液中檢出。Ⅱ型、Ⅲ型OCB陽性，支持MS診斷。
推薦意見：對于臨床懷疑MS患者，需盡早完善腦脊液常規、生化、細胞學、IgG合成率及OCB等常規及免疫相關檢測項目。同時應該完善血清或腦脊液水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）-IgG及髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）-IgG篩查以鑒別。
3.其他輔助檢查：（1）視覺誘發電位（visual evoked potential，VEP）：P100潛伏期延長提示可能脫髓鞘，波幅降低提示可能軸索損傷，VEP可幫助發現臨床及亞臨床病變；但是受很多因素影響，缺乏疾病特異性。（2）光學相幹斷層掃描（optic coherence tomography，OCT）：通過視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer）厚度來反映神經軸索損傷程度。OCT有助于幫助評價臨床及亞臨床病變，但是受很多因素影響，缺乏疾病特異性。
4. MS的鑒別診斷：對于早期的MS，應注意與其他臨床及影像上同樣具有空間多發和時間多發特點的疾病進行鑒別，尤其是具有非典型臨床或MRI表現紅旗征（red flag）的患者（表2）。盡可能完善實驗室及其他相關輔助檢查，排除其他更好解釋臨床和放射學發現的可能疾病，切忌僅憑腦室周圍多發長T2信號就片面地作出MS的診斷。
需與MS鑒別的疾病包括：其他CNS炎性脫髓鞘病、系統性自身免疫性疾病、感染性疾病、遺傳代謝性疾病、腫瘤性疾病、血管性疾病以及功能性疾病等。在中國尤其應注意排除視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders）及髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated diseases），建議進行AQP4-IgG及MOG-IgG的檢測。
MS的治療
一、治療原則
MS一經明確診斷，應盡早開始DMT並長期維持治療，推薦患者共同參與制定治療決策，設立明確的治療目標及隨訪計劃，定期評估，在確保安全的前提下盡快達到治療目標。
二、治療目標
全面控制疾病炎症活動、延緩殘疾進展、改善臨床症狀，促進神經修複，提高生活質量。目前，國際上主要通過臨床、影像、生物標志物3個維度定期監測評估，實現疾病無活動證據（no evidence of disease activity，NEDA），主要指標包括：臨床複發（年複發率，annualized relapse rate）、CDP（EDSS評分）、MRI（新增T2、钆增強或擴大T2病變）、腦容積變化減少每年<0.4%，此外神經絲輕鏈（neurofilament light chain）、認知功能評估（符號數字模擬試驗，symbol digit modalities test）等指標也在逐漸成爲可能的觀察指標。
三、治療策略
首先需對MS患者進行充分評估，平衡安全性、有效性、經濟因素、藥物是否可及以及個體偏好等因素後，在循證證據的基礎上制定個體化治療策略。推薦在初始DMT或轉換DMT決策時引入分層治療邏輯；首先根據疾病病程分型；其次根據疾病的炎症相關活動以及CDP（包括RAW及PIRA），分別選取有循證依據支持的藥物；同時需結合藥物作用機制及可能出現不良反應、患者偏好等作出個體化選擇；對于高度活動性MS患者推薦早期選擇更高療效治療策略。
啓動DMT治療後，推薦對患者進行全程藥物安全及有效評估，當出現藥物不耐受；患者個人因素（妊娠、合並症等）；疾病炎症活動或殘疾進展未達到治療目標：如維持治療超過1年時，出現1次嚴重或≥2次複發、MRI檢查發現2個或2次以上新增病變、殘疾進展，可考慮轉換不同作用機制DMT藥物。
四、藥物的短期及長期安全性原則
DMT在應用期間需關注藥物短期及長期安全性；原則上應該建立好定期安全隨訪機制。需重點關注有合並症的患者或個體化人群的如下幾個方面：既往疾病，如肝炎、結核感染、心髒病、糖尿病等；肝腎功能、血淋巴細胞及中性粒細胞絕對計數等；繼發感染及腫瘤風險，尤其老年人、臥床患者；育齡期、妊娠期、哺乳期患者的藥物禁忌。
五、MS的具體治療方法
1.急性期治療：治療目標：MS的急性期治療以減輕惡化期症狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治並發症爲主要目標。適應證：並非所有複發均需處理。有客觀神經缺損證據且提示惡化，如視力下降、運動障礙和脊髓、小腦/腦幹症狀等方需治療。輕微感覺症狀或無症狀影像活躍可無需治療，一般休息或對症處理後即可緩解。主要藥物及用法如下。
（1）糖皮質激素（以下簡稱“激素”）：已有的研究證實，激素治療能促進急性發病的MS患者神經功能恢複（Ⅰ級證據，A級推薦）；延長激素用藥對神經功能恢複無長期獲益（Ⅱ級證據，B級推薦）。大劑量甲潑尼龍沖擊治療（IVMP；Ⅰ級證據，A級推薦）的治療原則：一線治療。推薦大劑量，短療程。具體用法：①成人從1 g/d開始，靜脈滴注3~4 h，共3~5 d，如臨床神經功能缺損明顯恢複可直接停用。如臨床神經功能缺損恢複不明顯，可改爲口服醋酸潑尼松或潑尼松龍60~80 mg，1次/d，每2日減5~10 mg，直至減停，原則上總療程不超過3~4 周。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現新的體征和（或）出現新的MRI病變，可再次給予IVMP或改用二線治療。②兒童按體質量予以20~30 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注3~4 h，1 次/d，共5 d，症狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續給予口服醋酸潑尼松或潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1，每2日減5 mg，直至停用。口服激素減量過程中，若出現新發症狀，可再次IVMP或給予1個療程大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療。常見不良反應包括電解質紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質疏松，股骨頭壞死等。
（2）血漿置換：爲二線治療。急性重症或對激素治療無效者可于起病2~3周內應用5~6 d的血漿置換（Ⅲ級證據，D級推薦）。注意事項：血漿置換需有創靜脈置管，應避免導管相關感染，在置換過程中注意心髒負荷相關低血壓及過敏、電解質紊亂等。
（3）IVIG：缺乏有效證據，僅作爲一種備選治療手段，用于妊娠或哺乳期婦女或不能應用激素治療的患者（Ⅲ級證據，D級推薦）。推薦用法爲：靜脈滴注0.4 g·kg-1·d-1，連續用5 d爲1個療程，5 d後如果無效，則不建議患者繼續使用，如果有效但療效不是特別滿意，則可繼續每周用1 d，連用3~4周。注意事項：應避免IVIG後馬上進行血漿置換治療。在治療過程中注意心髒負荷、高血液黏稠度及過敏等。
2.緩解期治療（DMT）：目前經中國食品藥品監督管理局批准，國內已經上市的DMT藥物有：特立氟胺、鹽酸芬戈莫德、西尼莫德、奧紮莫德、富馬酸二甲酯、奧法妥木單抗、醋酸格拉替雷。
（1）特立氟胺：通過阻斷嘧啶從頭合成途徑可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶，進一步抑制活化的T、B淋巴細胞增殖，同時保留保護性免疫應答。2項關鍵Ⅲ期研究TEMSO及TOWER提示特立氟胺14 mg組較安慰劑組一致性顯著降低年複發率（31.5%、36.3%），TOWER中國亞組數據顯示，特立氟胺降低年複發率高達71.2%。TEMSO研究提示其可顯著減少MRI活動度，T1钆增強病竈數下降80%，病竈總體積下降67%，顯著減少腦容量丟失（第1年36.9%；第2年30.6%）。TEMSO核心擴展（9年）的隨訪數據顯示所有治療組人群EDSS評分平均≤2.5分，12周無CDP進展的比率≤0.48。PASAT-3評分持續改善至第252周。TOPIC研究顯示特立氟胺與安慰劑相比可顯著降低CIS轉歸爲CDMS的風險，顯著降低複發和新發MRI病竈的風險，並可顯著延緩腦萎縮達43%。中國的真實世界研究顯示特立氟胺治療1年達到NEDA3的患者比例爲79.0%，且可顯著降低患者神經絲輕鏈的水平，相較無DMT患者年複發率降低可達73.6%，EDSS評分從2.09分降至1.77分。
推薦意見：適用于成人複發型MS，包括CIS、RRMS和有複發的SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：14 mg，口服，1次/d。常見不良反應：頭痛、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平升高、腹瀉、頭發變薄。推薦定期監測ALT水平，若重複檢查證實血清轉氨酶≥正常3倍建議停藥，考來烯胺和活性炭粉末口服可加速藥物消除（洗脫）。
（2）鹽酸芬戈莫德：芬戈莫德爲鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受體調節劑，通過結合于淋巴細胞表面的S1P受體使其保留于淋巴結而發揮作用。3項關鍵的Ⅲ期藥物研究中，FREEDOMS研究結果提示芬戈莫德組較安慰劑組顯著減少年複發率（55%），顯著降低3個月和6個月時的CDP（30%和37%），降低钆增強病竈數（82%），降低新發或擴大的T2病竈數（74%），降低腦容量丟失風險（36%）。長達14年的LONGTERMS研究結果顯示，治療10年後，46%的患者無複發，96%和68%的患者EDSS評分分別維持在7分和4分以下。針對10~17歲兒童患者的PARADIGMS研究結果提示芬戈莫德組較幹擾素β-1a組能顯著降低年複發率（82%），減少6個月時的CDP風險（80.2%），減少钆增強新發病竈數（66%），降低腦容量丟失風險（40%）。
推薦意見：適用于成人和10歲及以上且體重超過40 kg的兒童複發型MS，包括CIS、RRMS和有複發的SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：0.5 mg，口服，1次/d。起始治療的患者和停藥超過14 d後重新開始治療的患者均需要進行首次用藥6 h心電監測。常見不良反應：流感、鼻窦炎、頭痛、高血壓、咳嗽、腹瀉、背痛和肝酶升高、疱疹病毒感染、支氣管炎等，在兒童中的安全性特征與成人患者相似。推薦定期監測淋巴細胞計數、氨基轉移酶水平、黃斑水腫。需注意停藥後有很少量病例報道疾病出現嚴重惡化。
（3）西尼莫德：西尼莫德爲選擇性S1P1、5受體調節劑，可阻止淋巴細胞從淋巴結外排，能穿透血腦屏障，促進髓鞘再生，起到神經修複作用。一項針對SPMS患者的Ⅲ期關鍵藥物研究——EXPAND結果提示，西尼莫德組較安慰劑組能顯著降低年複發風險（55%）、6個月時CDP風險（26%）、钆增強病竈數（86%）、新增或擴大T2病竈數（81%），腦容量丟失風險（23%）。進一步亞組分析結果顯示，西尼莫德能降低患者6個月時確認的認知障礙風險（21%）。在擴展研究中，西尼莫德持續治療組較從安慰劑轉爲西尼莫德組6個月時確認的殘疾進展風險（22.3%）、年複發風險（52%）、6個月時確認的認知惡化風險（23%）均有降低。
推薦意見：適用于成人複發型MS，包括CIS、RRMS和活動性SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：根據CYP2C9基因型決定維持劑量。對于攜帶CYP2C9*1*1或*2*2基因型的患者，維持劑量爲2 mg/d；對于攜帶CYP2C9*1*3或*2*3基因型的患者，維持劑量爲1 mg/d；對于攜帶CYP2C9*3*3基因型的患者，禁用西尼莫德。開始服藥時應進行4~5 d的劑量滴定，推薦每天早晨空腹或進食狀態下服用1次。常見不良反應：頭痛、高血壓和氨基轉移酶升高。推薦定期監測淋巴細胞計數、氨基轉移酶水平、黃斑水腫。鑒于芬戈莫德停藥後有很少量病例報道疾病出現嚴重惡化，需注意本藥停藥後出現嚴重惡化的可能性。
（4）奧紮莫德：奧紮莫德爲高選擇性S1P1和5受體調節劑，阻止淋巴細胞從淋巴結外排，並能透過血腦屏障，直接發揮神經保護作用。2項關鍵Ⅲ期藥物研究——SUNBEAM研究和RADIANCE研究的結果顯示，奧紮莫德組較幹擾素β-1a組一致性顯著降低年複發率、MRI活動病竈數，同時也降低了全腦容量丟失（31%、26%）、皮質灰質容量丟失（84%、60%）和丘腦容量丟失（32%、27%）。DAYBREAK擴展研究結果顯示，奧紮莫德長期治療組年複發率持續降低至0.093，88.6%的患者無6個月確認的殘疾進展，83.4%的患者年化腦容量丟失率≤0.4%，77%的患者認知功能改善或保持穩定。
推薦意見：適用于成人複發型MS，包括CIS、RRMS和活動性SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：第1~4天0.23 mg，口服，1次/d；第5~7天 0.46 mg，口服，1次/d；第8天及之後0.92 mg，口服，1次/d。常見不良反應：鼻咽炎、轉氨酶升高。重度肝損傷患者不應給予奧紮莫德治療。開始治療前，需要進行心電圖、全血細胞計數和肝功能等檢查，無需基因檢測。無心髒異常，無需首劑給藥監測。使用後建議定期監測淋巴細胞計數、氨基轉移酶水平，有視覺症狀患者需監測黃斑水腫。
（5）富馬酸二甲酯：富馬酸二甲酯主要通過激活Nrf2通路發揮免疫調節和細胞保護作用，包括調節細胞因子表達和免疫細胞亞型，以及對抗氧化應激損傷。2項關鍵Ⅲ期藥物研究——DEFINE研究和CONFIRM研究的結果提示，富馬酸二甲酯組較安慰劑組一致性顯著降低年複發率（49%）、3個月時確認殘疾進展風險（32%）、新發或擴大的T2病竈平均數量（78%）、钆增強病竈數（83%）和新發的非增強T1低信號病竈（65%）。長達13年的擴展研究——ENDORSE研究結果提示，持續富馬酸二甲酯治療組年複發率爲0.143，72%的患者超過10年未出現6個月的CDP。
推薦意見：成人複發型MS，包括CIS、RRMS和有複發的SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：起始劑量爲120 mg，口服，2次/d；7 d後，劑量增加至240 mg，口服，2次/d，並維持。常見不良反應：潮紅、腹痛、腹瀉和惡心。推薦定期監測淋巴細胞計數、氨基轉移酶。
（6）奧法妥木單抗：奧法妥木單抗爲全人源抗CD20單克隆抗體（IgG1），通過抗體依賴性細胞和補體介導的溶解作用，選擇性清除CD20陽性B淋巴細胞。2項關鍵Ⅲ期藥物研究——ASCLEPIOSⅠ和Ⅱ的結果顯示，奧法妥木單抗組較特立氟胺組能一致性顯著降低年複發率（51%和59%）、钆增強病竈數（98%和94%）、新發或擴大的T2病竈數（82%和85%）以及3個月時的CDP風險34%；治療第2年，近88%的患者實現NEDA3。在新診斷患者中，治療第2年超過90%的患者實現NEDA3，較特立氟胺組OR值爲14.68，年化腦容量丟失率僅爲0.3%，6個月CDP風險較特立氟胺降低46%，3.5年安全性隨訪研究顯示患者平均血清IgG水平保持穩定，IgM平均水平仍高于正常值下限。
推薦意見：適用于成人複發型MS，包括CIS、RRMS和有複發的SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：在第0、1和2周皮下注射20 mg；從第4周開始皮下注射20 mg，每28天1次。常見不良反應：上呼吸道感染、注射相關反應和注射部位反應。在首次使用奧法妥木單抗之前推薦進行乙肝病毒篩查，檢測免疫球蛋白，完成疫苗接種。
（7）醋酸格拉替雷：醋酸格拉替雷同時具有外周及中樞免疫調節作用，通過將促炎Th1細胞轉化爲抗炎Th2細胞，即“旁觀者抑制（bystander suppression）”，發揮抗炎作用，同時可促進神經營養因子分泌，發揮神經保護作用，促進髓鞘修複及再生。一項關鍵Ⅲ期研究——PreCISe研究的結果顯示，醋酸格拉替雷可顯著降低CIS患者轉歸爲CDMS的風險（45%），有效延遲轉歸時間。一項針對亞洲人群的研究結果顯示，醋酸格拉替雷能顯著降低RRMS患者年複發率（42%），治療後新發钆增強T1病竈數減少65.66%。GALA研究結果證實，醋酸格拉替雷40 mg/ml，3次/周也可顯著降低RRMS患者年複發率（34%），明顯減少钆增強T1病竈數（44.8%）和新發/新擴大T2病竈數（34.7%）。另外有研究者觀察到，醋酸格拉替雷在1~3年的治療過程中，可有效減緩患者腦萎縮，使腦體積和灰質體積損失顯著減少。Ⅲ期拓展研究隨訪長達27年，其結果顯示，仍有40.3%患者EDSS評分改善或維持穩定，長期安全性和耐受性良好，未出現新的安全性問題。醋酸格拉替雷是目前唯一獲批（歐盟）可用于妊娠和哺乳期女性患者的DMT藥物，也是唯一FDA批准爲B級（動物研究無風險或孕婦對照研究無風險）的DMT藥物。
推薦意見：適用于成人複發型MS，包括CIS、RRMS和有複發的SPMS患者（Ⅰ級證據，A級推薦）。推薦用法：2種劑型，分別爲20 mg，1次/d或40 mg，3次/周，皮下注射。常見不良反應：注射部位反應。最常見的注射部位反應爲紅斑、疼痛、腫塊、瘙癢、水腫、炎症和超敏反應。推薦定期監測淋巴細胞計數、氨基轉移酶。
（8）米托蒽醌：米托蒽醌可通過阻斷DNA合成、複制、轉錄及抑制Ⅱ型拓撲異構酶活性對DNA産生影響，進而抑制單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、輔助性T細胞等免疫細胞的免疫活性及抗原遞呈效果，進而達到降低自身免疫對CNS軸突髓鞘的攻擊及損傷，發揮治療效果。
推薦意見：幾項研究結果證實，米托蒽醌治療可以減少RRMS患者的複發率（Ⅱ級證據，B級推薦）；延緩RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病進展（Ⅲ級證據，C級推薦），但由于其嚴重的心髒毒性和白血病等不良反應，建議用于快速進展、其他治療無效的患者（Ⅲ級證據，C級推薦）。推薦用法：每平方米體表面積8~12 mg，靜脈注射，每3個月1次，終身總累積劑量限制在每平方米體表面積104 mg以下，療程不宜超過2年。主要不良反應爲心髒毒性和白血病，2010年一項系統性綜述結果顯示應用米托蒽醌治療後，心髒收縮功能障礙、心力衰竭和急性白血病的發生風險分別爲12.0%、0.4%、0.8%。使用時應注意監測其心髒毒性，每次注射前應檢測左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），若LVEF<50%或較前顯著下降，應停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心髒毒性有遲發效應，整個療程結束後，也應定期監測LVEF。
3.妊娠期和哺乳期治療：不反對適齡MS患者計劃妊娠，但需充分評估DMT治療獲益及風險。有證據表明妊娠前疾病穩定患者與妊娠良好結局相關。對于病情持續高度活躍的患者，應先積極控制疾病，可適當推遲妊娠計劃。妊娠期間應用醋酸格拉替雷是安全的。産後1~6個月，MS進入較爲活躍階段，應盡早開始或維持DMT，以預防複發。在妊娠期進行磁共振平掃、針對複發相關甲潑尼龍沖擊治療及IVIG治療是安全的。
4.對症治療：在MS的治療過程中，症狀管理是MS治療不可或缺的一部分，對症治療應將藥物治療和非藥物治療相結合。現將MS常見症狀及相應的對症治療方式歸納爲表3。
MS最普遍的症狀之一是步行障礙，對于患者日常生活有巨大影響，可表現爲行走速度降低、行走耐力下降、和（或）行走或站立時姿勢穩定性變差。非藥物康複方法包括運動訓練、理療和步態訓練，可以通過中樞和外周機制促進步行能力改變。氨吡啶是唯一獲批用于改善MS步行障礙的藥物。氨吡啶可通過阻斷鉀通道恢複脫髓鞘神經纖維的信號傳導。多項臨床研究結果已證實，氨吡啶治療可顯著改善MS患者運動功能障礙，顯著提高患者步行速度，使25英尺步行試驗的步行速度顯著改善。
5.康複治療及生活指導：MS患者的康複治療至關重要。伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者應早期在專業醫生的指導下進行相應的功能康複訓練。推薦醫務工作者對患者及親屬進行宣教指導，提高對疾病的認識。強調早期幹預、早期治療的必要性，合理交代病情及預後，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。此外還應在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括預防接種咨詢、避免過熱的熱水澡和強烈陽光下高溫暴曬、保持心情愉快、不吸煙、作息規律、適量運動、補充維生素D等。
本指南的推薦等級和證據級別見表4。
執筆 黃德晖（解放軍總醫院第一醫學中心）、徐雁（中國醫學科學院北京協和醫院）
專家委員會成員（按姓名拼音順序排序）蔔碧濤（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、常婷（空軍軍醫大學唐都醫院）、陳晟（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、成江（甯夏醫科大學總醫院）、段瑞生（山東第一醫科大學第一附屬醫院）、馮慧宇（中山大學附屬第一醫院）、馮娟（中國醫科大學附屬盛京醫院）、付瑩（福建醫科大學附屬第一醫院）、管陽太（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、郝峻巍（首都醫科大學宣武醫院）、侯世芳（北京醫院 國家老年醫學中心）、黃德晖（解放軍總醫院第一醫學中心）、金濤（吉林大學白求恩第一醫院）、金薇娜（國家神經系統疾病臨床醫學研究中心）、李春陽（內蒙古醫科大學附屬醫院）、李曉玲（蘭州大學第二醫院）、劉洪波（鄭州大學第一附屬醫院）、劉建國（解放軍總醫院第六醫學中心）、劉明媛（上海中醫藥大學附屬嶽陽中西醫結合醫院）、龍友明（廣州醫科大學附屬第二醫院）、馬洪山（大同市第三人民醫院）、戚曉昆（解放軍總醫院第六醫學中心）、邱偉（中山大學附屬第三醫院）、全超（複旦大學附屬華山醫院）、施福東（首都醫科大學附屬北京天壇醫院 神經病學中心 國家神經系統疾病臨床醫學研究中心）、檀國軍（河北醫科大學第二醫院）、唐玉蘭（廣西醫科大學第一附屬醫院）、汪鴻浩（廣州市第一人民醫院）、王化冰（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、王佳偉（首都醫科大學附屬北京同仁醫院）、王勝軍（山東大學齊魯醫院）、徐雁（中國醫學科學院北京協和醫院）、徐竹（貴州醫科大學附屬醫院）、楊春生（天津醫科大學總醫院）、楊春曉（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、楊歡（中南大學湘雅醫院）、張存金（四川省人民醫院）、張美妮（山西醫科大學第一醫院）、張勤（四川大學華西醫院）、張旭（溫州醫科大學附屬第一醫院）、趙奕楠（中國醫科大學附屬第一醫院）、周官恩（天津市環湖醫院）
指南特邀評審專家 董會卿（首都醫科大學宣武醫院）、楊麗（天津醫科大學總醫院）、王麗華（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、薛群（蘇州大學附屬第一醫院）、馮金洲（重慶醫科大學附屬第一醫院）
本文編輯：鄭晴
