本文來源：中華內分泌代謝雜志, 2024,40(1) : 77-85.

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的代謝和生殖系統疾病，其特征是雄激素水平升高、胰島素抵抗(IR)和排卵功能障礙，並非所有患者都會受到這3個因素的影響。這些變化表現爲高雄激素血症(如多毛症、痤瘡或脫發，或這些症狀的組合)，月經稀少或閉經，以及超聲下卵巢多囊樣改變。長期以來，PCOS被認爲是一種生殖系統疾病，而如今，與2型糖尿病和心血管疾病一樣，PCOS被認爲是一種與長期健康風險相關的代謝性疾病。此外，不良的心理健康結果和降低的生活質量同樣也與其相關。因此，PCOS與大量的醫療費用和資源利用有關。國際調查顯示，現有的治療在緩解症狀和降低長期風險方面的效果有限。國際指南認識到證據質量較低，且迫切需要更好的研究。

對該病發病機制的深入理解可能有助于催生新的治療方法，並改善患者結局。最近的研究加深了對該病病理生理過程的理解。神經內分泌失調導致促性腺激素釋放激素(GnRH)的高頻脈沖性分泌異常，下丘腦kisspeptin、神經激肽B(NKB)和強啡肽A神經元(即KNDy神經元)是這一過程的重要調節因子。雖然卵巢和腎上腺雄激素分泌增加會導致高雄激素血症，但外周産生的11-氧雄激素正在成爲預測代謝風險的重要指標。隨著對脂肪生物細胞學、IR、腸道微生物群以及全基因關聯研究的進一步理解，可以提高我們對該病發病機制的理解。基于這些觀察的新治療手段目前正處于臨床前或臨床開發的不同階段。

本綜述概述了目前對于PCOS關鍵病理生理過程的理解。本文討論了神經內分泌功能紊亂、性激素合成障礙和脂肪細胞生物學變化研究的價值，以及對PCOS診斷和治療的潛在影響。最後，本文基于目前藥物治療的益處和局限性，對新興藥物治療的證據進行了回顧。

一、流行病學

PCOS是育齡期婦女常見的內分泌疾病，根據診斷標准，其患病率爲4%～21%。一項包含13項研究的系統綜述發現，盡管診斷標准和招募方法的不一致使得種族之間的比較具有挑戰性，黑種人和中東人群的患病率估計值略高于中國人和白種人群。全球疾病負擔正在高速增長。根據204個國家的數據，2019年報告的年齡標准化點患病率爲1 677.8/100 000，年發病率爲59.8/100 000，分別比1990年增加了30.4%和29.5%。隨著PCOS及其並存疾病患病率的上升，強調了PCOS作爲國際公共衛生重點的重要性。

二、來源和選擇標准

本文在PubMed、Medline和Embase中檢索了自2010年1月1日至2023年2月28日的英文文獻，檢索詞分別爲"polycystic ovary syndrome"、"polycystic ovarian syndrome"、"PCOS"、"aetiology"、"etiology"、"cause"、"pathogenesis"和"pathophysiology"，排除了可能導致繼發性PCOS的內分泌疾病的相關文獻，包括肢端肥大症、雄激素分泌腫瘤、先天性腎上腺增生和庫欣綜合征。爲識別已注冊的臨床試驗，本文以"PCOS"、"polycystic ovary syndrome"和"polycystic ovarian syndrome"爲檢索詞，在ClinicalTrials.gov、臨床對照試驗中心注冊數據庫(CENTRAL)和國際標准隨機對照試驗編號(ISRCTN)注冊中心進行檢索。本文優先考慮大規模、隨機對照試驗(RCT)和系統綜述，還納入了從檢索文獻的參考文獻列表中識別出的相關文獻。

三、發病機制

1．神經內分泌紊亂：

PCOS的特征是GnRH的脈沖頻率增加，下丘腦水平的性類固醇負反饋減少。下丘腦漏鬥核神經元以脈沖的方式釋放GnRH，導致黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌增加。GnRH的脈沖頻率受多個上遊內分泌和神經因子調控，較高的脈沖頻率有利于LH的分泌，較低的頻率則有利于FSH的分泌。在患有PCOS的女性中，LH水平升高導致卵巢卵泡膜雄激素生成過多，而FSH相對缺乏則導致卵泡停滯、多囊卵巢形態和稀發排卵。由于GnRH神經元不具有雌激素或孕激素受體，因此性類固醇對GnRH釋放反饋的減少被認爲發生在激素本身的上遊(圖1)。KNDy神經元在這方面起著重要作用(圖1)。

注：GnRH：促性腺激素釋放激素；SRD5A：類固醇5α還原酶；AKR1C3：醛酮還原酶1成員C3; HSD：羟類固醇脫氫酶；AMHR2：抗米勒管激素2型受體；GABA AR: γ-氨基丁酸A型受體；GABA：γ-氨基丁酸；AMH：抗米勒管激素；OR：雌激素受體；PR：孕酮受體；NK3R：神經激肽3受體；PCOS：多囊卵巢綜合征；HPG：下丘腦-垂體-性腺

▲圖1 PCOS中HPG軸的病理生理學和神經內分泌紊亂

Kisspeptins是一個由KISS1基因編碼的多肽家族，作用于神經元G蛋白偶聯受體KISS1R。KISS1編碼kisspeptin前體，kisspeptin被剪切後産生生物活性肽KP54、KP14、KP13和KP10。目前存在2個離散的神經元群：漏鬥核的KNDy神經元作爲GnRH脈沖發生器，介導雌二醇的負反饋；而位于視前區的kisspeptin群體介導雌二醇正反饋，使LH在月經周期中期激增。Kisspeptin神經元表達GnRH脈沖負反饋所需的性類固醇受體(孕酮和雌激素受體)。KISS1也在脂肪組織中表達，並受下丘腦KISS1的獨立調節。PCOS患者的kisspeptin循環水平高于對照組，盡管尚不完全清楚這種過高的原因，但月經過少和PCOS女性的kisspeptin脈沖頻率增加提示其爲下丘腦來源。而且，kisspeptin和LH脈沖的生理偶聯在這些女性中喪失。尚不清楚這些作用的確切機制，由于臨床前模型的數據不一致，無法確定由kisspeptin介導GnRH脈沖失調的存在和方向。

神經激肽B和強啡肽由KNDy神經元表達，以自分泌和旁分泌的方式發揮作用，控制kisspeptin的釋放(圖1)。神經激肽B優先與神經激肽3受體(由TACR3編碼)結合，刺激GnRH脈沖。與KISS1基因敲除小鼠不同，神經激肽B信號成分缺失的小鼠仍可導致LH生成激增並受孕，表明存在有助于産生kisspeptin和GnRH脈沖的代償途徑。神經激肽B阻斷的這一較溫和效應可避免GnRH脈沖的過度減少，使其成爲一個有吸引力的治療靶點。強啡肽可激活KNDy神經元上的κ阿片受體，從而抑制GnRH的分泌，已被證明可介導綿羊和人GnRH神經元上的孕酮負反饋。

GnRH的神經元活性也受到其他物質的調節，包括γ-氨基丁酸(GABA)和抗米勒管激素(AMH)，兩者均直接刺激GnRH神經元。GABA通過GABAA受體對GnRH神經元發揮興奮作用，PCOS患者腦脊液中的GABA水平可升高。AMH由卵巢顆粒細胞分泌，在PCOS女性中AMH水平升高會破壞卵泡生成和排卵。AMH也可能具有神經內分泌作用：在小鼠和人類中50%的GnRH神經元表達AMH2型受體(AMHR2)，研究表明AMH與GnRH的神經元遷移、GnRH脈沖式釋放及LH的分泌有關。

2．雄激素合成的經典途徑：

高水平的雄激素是PCOS的主要缺陷。膽固醇通過一系列類固醇生成器官共有的酶級聯反應轉化爲雄激素，組織特異性變異導致類固醇激素譜不同。在PCOS中，通過經典途徑增加卵巢雄激素的産生是由垂體LH的分泌增加、胰島素作爲共促性腺激素的作用和鞘細胞對LH的超敏反應增加所驅動的。圖2總結了類固醇生成的經典途徑。膽固醇通過一系列反應轉化爲脫氫表雄酮(DHEA)，然後通過3β-羟類固醇脫氫酶2型(3β-HSD2)轉化爲雄烯二酮，隨後通過醛酮還原酶1成員C3(AKR1C3)轉化爲睾酮。

注：CYP：細胞色素P450; StAR：類固醇生成急性調節蛋白；余略語同圖1

▲圖2 雄激素合成的經典途徑

卵巢11β-羟類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)活性增加，將無活性的可的松轉化爲有活性的皮質醇，這也可能在PCOS的發病機制中發揮作用。大鼠卵巢11β-HSD1過表達導致卵巢多囊形態、動情周期和生殖激素異常。盡管11β-HSD1廣泛表達，但其失調似乎具有組織特異性，因爲PCOS患者肝髒11β-HSD1活性受損，皮下脂肪組織中11β-HSD1的表達增加。循環和卵巢中血管內皮生長因子(VEGF)的表達也導致了PCOS患者卵巢間質和卵泡膜內部的富血供和增生，並可能導致卵巢雄激素合成增加。

3．腎上腺和外周組織中的雄激素合成：

PCOS既往被認爲主要是一種卵巢産生過多雄激素的疾病，但現在卻認爲腎上腺和外周組織是PCOS患者雄激素的重要來源。硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)作爲幾乎腎上腺皮質唯一來源的産物，在20%～30%的PCOS患者中明顯升高。這一發現似乎是腎上腺皮質分泌活性增加的結果，因爲垂體對促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)的反應性沒有變化，也未觀察到腎上腺激素生成所需的促腎上腺皮質激素(ACTH)的最小刺激劑量減少。類固醇生成的變化，如細胞色素P450(CYP)酶，CYP17A1活性的增加，可能解釋了這種高反應性。

其他腎上腺雄激素也過量分泌，包括11β-羟雄烯二酮和11β-羟睾酮。腎上腺雄激素11β-羟雄烯二酮含量豐富，但由于其弱雄激素活性，既往認爲其幾乎沒有生理重要性。然而，最近的研究表明，由于碳-11上存在氧原子，11β-羟雄烯二酮可代謝爲11-酮睾酮和11-酮二氫睾酮，稱爲11-氧雄激素。11-酮睾酮和11-酮二氫睾酮與雄激素受體結合的親和力和效力與睾酮和雙氫睾酮相似。質譜分析顯示，11-氧雄激素是PCOS女性的主要循環雄激素，並與代謝風險標志物顯著相關。11-氧雄激素的合成依賴于腎上腺源性雄激素的外周活化(圖3)。11β-HSD2是一種由腎髒表達的酶，可將11β-羟雄烯二酮轉化爲11-酮雄烯二酮，並將11β-羟睾酮轉化爲11-酮睾酮。然而，脂肪組織也有負責雄激素形成的酶，可能是循環中11-氧雄激素的主要來源。

注：11OHA4：11-羟雄烯二酮；11OHT：11β-羟睾酮；11KT：11-酮睾酮；11KA4：11-酮雄烯二酮；11KDHT：11-酮二氫睾酮；11OHDHT：11-羟二氫睾酮；余略語同圖1、圖2

▲圖3 始于腎上腺皮質的11-氧雄激素合成途徑

與匹配的對照組相比，PCOS女性皮下脂肪組織中雄激素激酶AKR1C3的表達增加。因此，在患有PCOS的女性中，脂肪組織中雄激素濃度增加，同時伴隨脂解抑制和新生脂肪生成增加。這些觀察結果表明，抑制AKR1C3可能是PCOS患者的一個有吸引力的治療靶點。

4．高胰島素血症：

IR以及隨之而來的高胰島素血症，在驅動許多內分泌組織的雄激素合成中具有重要作用。胰島素在卵巢中作爲一種協同促性腺激素，損害孕酮介導的對GnRH脈沖發生器的抑制，並通過增加ACTH刺激類固醇生成，促進腎上腺中雄激素的合成。胰島素可增加脂肪細胞中AKR1C3的表達和活性，導致PCOS脂肪細胞中雄激素的合成增加。胰島素還可抑制性激素結合球蛋白(SHBG)，通過增加遊離生物活性雄激素的百分比來促進高雄激素血症。然後，雄激素的過量産生刺激高胰島素血症，導致雄激素和胰島素過量之間形成惡性循環。多項研究也表明，在PCOS患者中，高雄激素血症與腹部和內髒脂肪組織的蓄積有關；這種高雄激素血症進一步驅動IR和隨後的雄激素生成(圖1)。

與高雄激素血症一樣，IR不是PCOS的普遍特征，盡管對1 224例PCOS女性和741名對照者的高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗的系統回顧顯示，PCOS女性的胰島素敏感性低于對照組(平均效應值－27%，99% CI －21%～－33%)。探索PCOS患者類固醇代謝組學的研究可能會提供更多的信息。一項橫斷面研究(n＝488)結合了機器學習和質譜多類固醇分析，根據雄激素的主要來源確定了3個不同的患者組。這些亞組具有不同的類固醇代謝組和代謝並發症的風險：性腺來源的經典雄激素過多組、腎上腺來源的雄激素過多組(包括11-氧雄激素)以及相對溫和的雄激素過多組。腎上腺源性雄激素組多毛、IR、2型糖尿病發生率最高。這些見解挑戰了既往對于PCOS作爲一個整體的理解，並可能促使重新考慮基于代謝組學特征的疾病分類。

5．脂肪細胞結構和功能的變化：

白色脂肪組織形態和功能的改變見于PCOS女性，包括脂肪細胞增大，脂蛋白脂肪酶(LPL)活性降低，促炎細胞因子分泌增加。由于PCOS女性餐後産熱比體重指數(BMI)相匹配的對照組低，棕色脂肪組織的功能也可能被破壞。這種缺陷可能是由雄激素過多引起的，因爲産前雄激素化的綿羊成年後餐後産熱減少，伴隨産熱解偶聯蛋白的脂肪表達和交感神經活性降低。青春期産前雄激素化綿羊也顯示肝髒表達和循環成纖維細胞生長因子(FGF)-21水平降低，FGF-21是一種調節脂肪細胞功能、胰島素敏感性和能量平衡的激素。在發育的適當時期靶向表達FGF-21可能是一種治療選擇。

6．腸道菌群與膽汁酸代謝：

最近的研究表明，PCOS的發病機制與腸道微生物組的變化有關。PCOS女性腸道中普通擬杆菌水平較高，甘氨去氧膽酸和牛磺去氧膽酸水平較低。通過口服灌胃法給予野生型小鼠來自POCS或純普通擬杆菌的糞便微生物群，可引起IR、膽汁酸代謝改變、白細胞介素(IL)-22分泌減少，並破壞發情周期和卵巢形態。用普通擬杆菌處理的小鼠，如果再給予IL-22或甘氨去氧膽酸，其胰島素敏感性、睾酮水平和動情周期都會得到改善。因此，改變腸道菌群或膽汁酸代謝、提高IL-22水平，或這些作用的組合，可能對PCOS有治療價值。

7．全基因組關聯研究(GWAS)的見解：

GWAS已確定了PCOS衆多的易感位點，其中漢族人群11個，歐洲人群8個，韓國人群8個。一些比較確切的候選易感位點位于代謝[胰島素受體(INSR)、胰島素基因-串聯重複可變序列(INS-VNTR)和含DEMN結構域的蛋白1A(DENND1A)]和神經內分泌[卵泡刺激素受體(FSHR)、黃體生成素受體(LHR)和甲狀腺腺瘤相關基因(THADA)]通路附近。GWAS的meta分析表明，PCOS的遺傳結構在不同的診斷標准和種族中是一致的。這些觀察結果表明PCOS具有共同的祖先，並強調了神經內分泌和代謝途徑在疾病發病機制中的重要性。

8．發育編程：

目前，通過GWAS確定的基因位點僅占PCOS已知遺傳性(約70%)的10%，表明該疾病發病機制還受其他因素的影響。越來越多的證據表明，PCOS可能起源于子宮內，因此可能受到發育編程和表觀遺傳修飾的影響。在幾種臨床前模型中，産前暴露于雄激素可導致産後永久性PCOS樣表型。編程效應也可能跨代持續存在，因爲接受雙氫睾酮治療的妊娠小鼠從後代的第一代到第三代産生具有PCOS樣表型的雌性後代。然而，需要謹慎解釋的是，這些模型可能不能准確反映人類表型。AMH也可能參與子宮內編程：PCOS孕婦的AMH水平顯著升高(P<0.001)，使用該激素可引起妊娠小鼠GnRH神經元過度活躍和雄激素過多。表觀遺傳機制也可能參與調節PCOS的易感性，與對照組相比，在PCOS患者的脂肪組織和卵巢組織中檢測到差異甲基化模式和microRNA的表達。

四、健康風險

PCOS已被公認是一種與高雄激素血症相關的生殖疾病，是月經稀發和閉經的主要原因。PCOS患者在誘導排卵後發生精神健康障礙、子宮內膜癌和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風險增加。然而，與既往對其發病機制的理解一致，PCOS也被認爲是一種代謝性疾病，同包括高血壓、2型糖尿病、血脂異常、IR和肥胖一樣，具有長期健康風險。這些健康風險可能與心血管事件風險增加和幾種不良妊娠結局相關。盡管生殖方面可能隨著年齡的增長而減少，但代謝特征通常持續存在或可能惡化。

五、治療目標

在一項國際調查中，體重減輕困難、月經不規律、不孕和毛發生長過多是PCOS患者最重要的健康問題。因此，盡管還需要優先設定夥伴關系以幫助確定研究的重點，但這些問題應成爲治療幹預的主要目標。現有的藥物治療尚未獲得專門用于PCOS的許可，並且是針對症狀的超說明書使用。此外，既往研究在評價治療反應時未強調健康相關生活質量指標。PCOS的理想治療方法應著眼于健康風險，減少疾病發病機制中的關鍵過程，並對個體的症狀特征和需求做出反應。在適當情況下，治療應減少臨床和生化高雄激素血症，恢複排卵周期和生育能力，使月經周期恢複正常，改善胰島素敏感性，降低體重和心髒代謝風險，並改善特定疾病的生活質量。

六、現有治療

1．非藥物幹預：

國際指南強調了改變生活方式在疾病管理中的重要性。生活方式的改變可以改善空腹胰島素水平和人體測量結果，雖然在改善高雄激素血症方面的效果較爲有限，但在臨床實踐中往往難以堅持。關于生殖益處的數據有限，盡管最近一項針對68例PCOS女性的小型RCT顯示，與最小幹預組相比，行爲方式改變使月經周期更加規律。激光治療可能在面部多毛症的治療中發揮作用，然而，還需要進一步的試驗來驗證其對生活質量和成本效益的影響。

2．避孕藥：

在未計劃懷孕的女性中，複方避孕藥是月經不調和高雄激素血症的一線治療藥物。雌激素成分可增加SHBG，從而降低遊離睾酮並改善高雄激素血症。由于這種對肝髒蛋白質産生的刺激作用也會導致高凝狀態，因此推薦使用含有最低有效劑量雌激素的基礎避孕藥(例如20～30 μg炔雌醇)。最近開發了新型的、更符合生理的含有雌激素化合物的複方避孕藥，與炔雌醇相比，其引發靜脈血栓栓塞的風險可能較低。孕激素成分通過抑制LH的分泌減少卵巢雄激素的産生，並防止子宮內膜過度增生。應避免使用含有雄激素孕激素的複方避孕藥，例如炔諾酮，因爲其可能加重高雄激素症狀。此外，基于炔雌醇的避孕藥中含有醋酸環丙孕酮，作爲最有效的抗雄激素性孕激素，由于其會增加靜脈血栓栓塞風險，故目前不推薦作爲一線治療。然而，最近一項對19項RCT的系統性綜述得出結論，與傳統的複方避孕藥相比，炔雌醇-醋酸環丙孕酮複方制劑改善了血清睾酮水平(平均差異0.38 nmol/L，95%CI 0.33～0.43)和多毛症的發生率。因此，醋酸環丙孕酮和新型雌激素化合物聯合治療可能改善PCOS患者的高雄激素血症，而不會增加靜脈血栓栓塞的風險。

3．抗雄激素藥物：

目前可用的抗雄激素藥物通過阻斷雄激素受體(如醋酸環丙孕酮、螺內酯和氟他胺)或減少雄激素的生成(如非那雄胺和度他雄胺)而發揮作用。由于對此類藥物的研究數量少、規模小，故關于PCOS特定制劑或劑量的指南是模糊的。此外，盡管針對雄激素的過量生成可能對改善患者結局至關重要，但目前可用的抗雄激素藥物的使用受到不良反應的限制。所有抗雄激素藥物均有使男性胎兒女性化的風險，因此必須僅限于采取充分避孕措施的患者使用。

4．胰島素增敏劑：

二甲雙胍通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和AMPK非依賴性途徑調節肝髒胰島素敏感性和葡萄糖生成。最近，二甲雙胍也已被證明通過作用于胃腸道和腸道微生物組來介導其降糖作用。二甲雙胍用于治療成年PCOS患者的體重和代謝問題，適用于BMI≥25 kg/m2的女性。二甲雙胍還可提高排卵率和活産率，但療效低于克羅米芬或來曲唑。然而，由于二甲雙胍的廣泛可用性和低成本，其對于改善PCOS女性的生殖結局仍然具有重要價值，尤其是在輔助生殖機會有限的醫療經濟體中。

噻唑烷二酮(TZD)類藥物通過激活核過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ來改善胰島素敏感性。對8項RCT的meta分析得出結論，TZD可降低PCOS患者的胰島素和空腹血糖水平，但似乎不影響多毛症評分或血清雄激素水平。現有關于TZD治療PCOS的數據有限。在動物研究中，TZD與宮內生長受限有關，而在人類中，則與體重增加有關。因此，不推薦在2型糖尿病的許可適應證之外使用TZD治療PCOS。初步研究表明，胰島素增敏劑肌醇可改善血糖控制，新的國際指南建議共同決議使用肌醇治療PCOS的潛在代謝獲益。然而，由于缺乏高質量的證據，不推薦該物質的具體劑量、形式或組合。

七、新的治療靶點

1．Kisspeptin爲基礎的治療：

Kisspeptin作爲下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的調節因子具有重要作用，因此，大量的研究用于調查基于kisspeptin的治療對POCS和其他生殖系統女性疾病的影響。KP54和KP10是人類研究最多的天然kisspeptins，並對其在優化接受體外受精患者卵母細胞成熟中的潛在作用進行了研究。盡管這2種化合物與KISS1R的親和力相似，但KP54的血清半衰期比KP10長，對LH的分泌影響更長久。單次劑量的KP54可誘導PCOS患者卵母細胞成熟，但不會引起具有臨床顯著的OHSS。皮下注射天然kisspeptin是安全的，且耐受性良好，並且還可以在卵巢顆粒細胞中誘導促性腺激素受體(FSH和LH)和類固醇生成酶[包括芳香化酶CYP19A1、類固醇生成急性調節蛋白(STAR)和11β-HSD2]的表達，這可能促進形成有利于孕酮和卵巢著床的卵巢環境。

然而，使用KP54作爲促排卵劑可能受到快速耐受的限制。由于KP54對LH的刺激優先于FSH，因此也存在這樣的擔憂，即kisspeptin的長期給藥可能會加劇PCOS中原有FSH的缺乏。然而，KP54有效誘導了新生雄激素化大鼠排卵，但在産前和斷奶後的雄激素處理模型中未誘導排卵。在使用KP54後的新生兒雄激素化模型中觀察到LH和FSH同時增加，這表明kisspeptin誘導的排卵與其刺激FSH生成和LH增加的能力有關。在一項對12例PCOS患者進行的初步研究中發現，KP54每日治療2次，連續3周可以顯著增加LH(P＝0.04)和雌二醇(P＝0.03)的水平，但對FSH或抑制素B的水平無影響。在12例女性中，有2例出現了優勢卵泡，隨後排卵。因此，KP54長期給藥可能適用于PCOS部分患者的卵泡成熟，但需要更多的研究以判斷哪些患者特征能預測治療反應。

KISS1R激動劑目前正在研發中，其修飾可以增加效力並抵抗蛋白降解。由于KISS1R激動劑作用持續時間較長，可能具有較低的快速耐受風險，使得給藥頻率降低。KISS1R激動劑MVT-602比KP54具有更強的效力，在體外GnRH神經元激活持續時間更長的健康女性中促進LH的釋放。在PCOS患者中進行試驗時，MVT-602引起LH升高的幅度與健康女性中的KP54相似，但持續時間更長[LH暴露曲線下面積(AUS)173.30對38.5 IU×h/L)]，與LH自然周期中期激增相似。這些發現爲PCOS和其他女性生殖系統疾病的進一步研究提供了依據。

矛盾的是，kisspeptin受體拮抗劑也被建議作爲PCOS的治療藥物，基于其有可能使LH分泌過多恢複正常，以及恢複卵泡生成和排卵，同時改善卵巢高雄激素血症。現有的KISS1R拮抗劑，如P234和P271，對kisspeptin誘導的GnRH-LH的刺激效應在不同物種中表現出的效果各異。化合物15a是一種小分子KISS1R拮抗劑，對受體具有拮抗活性，對大鼠血腦屏障具有良好的通透性。然而，KISS1R拮抗劑尚未在人體中進行試驗，也存在這樣的擔憂，即這些藥物會過度抑制LH分泌並阻止排卵。

2．神經激肽3受體(NK3R)拮抗劑：

由于存在代償途徑，NK3R的抑制被認爲會引起GnRH脈沖的輕度抑制，而不會過度減少。在一項Ⅱ期RCT中，MLE4901(也稱爲AZD4901)對65例PCOS女性患者的生殖激素水平具有良好的影響。MLE4901 80 mg/d治療7 d後，LH的AUS降低52.0%(95%CI 9.6%～67.3%)，總睾酮濃度降低28.7%(95%CI 13.9%～40.9%)，LH脈沖降低3.55次/8 h(95%CI 2.0～5.1)。然而，MLE4901因部分患者轉氨酶水平升高而停用。肝毒性被認爲是MLE4901特有的，在其他NK3R拮抗劑治療中尚未報告。

一項針對64例PCOS女性的Ⅱ期RCT顯示，60 mg或180 mg的NK3R拮抗劑非唑奈坦治療12周，可使睾酮水平分別降低17%(95%CI －28.7%～－4.6%)和33%(95%CI －45.91%～－20.4%)，而安慰劑組僅降低1%(95% CI －8.8%～11.7%)。LH而非FSH的水平呈劑量依賴性顯著降低(P<0.001)，LH/FSH比值降低。

臨床前研究也強調了NK3R拮抗劑的潛在代謝益處。在雙氫睾酮誘導的PCOS小鼠模型中，NK3R拮抗劑治療可降低體重和改善肥胖。未觀察到攝食量或能量消耗的變化，盡管呼吸交換率增加表明NK3R拮抗劑使得身體逐漸傾向于以碳水化合物爲主導的能源利用方式。這些有希望的觀察結果表明，NK3R拮抗劑滿足了PCOS理想治療的許多特性，進一步的臨床試驗值得關注。

3．強啡肽、GABA和基于AMH的治療：

當強啡肽與κ阿片受體結合時，kisspeptin在GnRH神經元上的釋放會受到抑制，因此具有中樞作用的選擇性κ受體激動劑可能會降低GnRH的脈沖。已經開發了新一代外周選擇性κ受體激動劑，可能通過正中隆起的有孔毛細血管進入大腦區域，包括漏鬥核。κ受體激動劑地非法林似乎不會導致像之前的κ受體激動劑引起的中樞介導的不良反應，如煩躁和鎮靜，並且最近已經在美國被批准用于治療血液透析成人中重度瘙癢症。在産前雄激素化的PCOS小鼠模型中，地非法林降低了血清LH和睾酮水平，使動情周期和排卵功能得到恢複，並減少了下丘腦視前區KISS1 mRNA的過度表達。

中樞作用的GABAA拮抗劑也可能使PCOS患者受益。盡管體重增加可以部分解釋接受丙戊酸鈉治療的PCOS女性發病率增加，但該藥也會增加中樞神經系統中GABAA的水平。相反，PCOS患者外周GABA水平降低，腸內給予GABAA可降低來曲唑誘導的PCOS模型中BMI和睾酮的水平。AMH通路的拮抗作用也可能有治療用途；最近對AMH與AMHR2結合的結構基礎的認識有助于合理設計AMH拮抗劑。

4．類固醇生成中的靶向關鍵酶：

AKR1C3通過介導雄烯二酮轉化爲睾酮和11-酮雄烯二酮轉化爲11-酮睾酮，在經典和11-氧雄激素合成中作爲守門人發揮作用。已經開發了各種AKR1C3抑制劑，其抗腫瘤作用和在去勢抵抗性前列腺癌、急性髓性白血病和雌激素受體陽性乳腺癌中抑制前列腺素F合成酶活性的能力結果不一。盡管基于類固醇的AKR1C3抑制劑正在研發中，但在PCOS臨床前模型中的治療潛力尚未被研究。在PCOS齧齒類動物模型中，用BVT.2733選擇性抑制11β-HSD1可改善IR、生殖激素功能障礙和多囊卵巢形態。這些觀察結果令人鼓舞，但在患者中測試AKR1C3和11β-HSD1抑制劑的潛在治療益處之前，還需要進一步的臨床前工作。

5．胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑：

GLP-1受體激動劑通過刺激飽腹感來減輕體重，並抑制脂肪組織炎症，從而增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰升糖素分泌，提高外周胰島素敏感性。盡管這些特性對PCOS患者可能具有治療吸引力，但既往的RCT大多是小範圍、單中心的研究，且持續時間有限。然而，在941例超重或肥胖的PCOS女性患者的網絡meta分析中，利拉魯肽在減輕體重方面優于二甲雙胍(平均差異－3.82，95%CI －4.44～－3.20)和奧利司他(平均差異－1.95，95%CI －3.74～－0.16)。一些研究表明，GLP-1受體激動劑可以改善月經周期或頻率，而月經頻率的改善與體重減輕相關。GLP-1受體激動劑也已被證明可以降低雄激素水平，改善心血管風險指標。對8項RCT的meta分析得出結論，GLP-1受體激動劑在改善穩態模型評估-胰島素抵抗指數(HOMA-IR)[標准平均差(SMD)－0.40，95%CI －0.74～－0.06]、腹圍(SMD －0.45，95%CI －0.89～－0.00)和BMI(SMD －1.02，95%CI －1.85～－0.19)方面比二甲雙胍更有效，但不能改善月經頻率(SMD 0.15，95%CI －0.24～0.54)或血清睾酮水平(SMD 0.64，95%CI －0.08～1.35)。較新的長效GLP-1類似物，如司美格魯肽或度拉糖肽，或雙重GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)激動劑，如替爾泊肽，可提供更多的治療機會，在減重方面效果更好，作用持續時間更長和依從性改善的潛在獲益。司美格魯肽是目前唯一一種有口服劑型的GLP-1受體激動劑，正在PCOS和肥胖症的青春期女性的臨床試驗中進行研究[司美格魯肽治療PCOS與積極生活方式幹預(TEAL)比較，NCT03919929]。需要進行更大樣本量的試驗，重點關注PCOS的核心結局，以確定這些新藥是否能在臨床管理中發揮作用。

6．鈉-葡萄糖共轉運蛋白抑制劑(SGLTi)：

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)可減少腎髒近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排泄，還可降低其他人群的體重和心血管事件。目前PCOS患者的數據僅限于4項小型RCT。卡格列淨對POCS女性BMI(P＝0.006)、基礎代謝率(P＝0.02)和脂肪量(P＝0.02)的改善作用強于二甲雙胍，但在激素或代謝參數方面則沒有改善。在超重和肥胖的PCOS患者中，卡格列淨-二甲雙胍聯合治療3個月對總睾酮(－0.33對－0.18 ng/mL，P＝0.02)、葡萄糖AUC(－158.00對2.63 mmol/L×min，P＝0.02)，以及胰島素/葡萄糖AUC比值(－2.86對0.51，P＝0.02)的降低作用優于二甲雙胍單藥治療，但治療組之間的月經頻率、BMI或HOMA-IR未發現顯著差異。

Licogliflozin是SGLT1和SGLT2的雙重抑制劑。同時抑制SGLT1和SGLT2可以更有效地減輕體重，因爲單獨抑制SGLT1可以刺激腸道GLP-1的分泌。在一項納入29例患者的Ⅱ期RCT中，Licogliflozin使PCOS患者的雄烯二酮水平降低19%，DHEAS水平降低24%，高胰島素血症水平降低70%。最近完成的一項達格列淨對PCOS患者IR和血清雄激素水平影響的RCT[達格列淨對PCOS的療效和作用(DEAP)，NCT04213677]的結果正在等待發布中。表1總結了本綜述中PCOS的新興治療方法。

八、指南

關于PCOS指南的方法學質量、診斷方法、健康風險的篩查方法和藥物治療使用建議方面存在差異。國際多囊卵巢綜合征指南的2023年更新版現已發布，該指南在臨床推薦方面采用共識方法和明確的分級系統。這些循證指南是在與國際多學科和消費者機構協商後制定的，以支持臨床醫師和患者對PCOS的診斷和管理，並減少護理中的差異。

九、結論

PCOS是一種常見的生殖代謝紊亂性疾病，受多基因和環境因素的影響。其關鍵病理改變包括神經內分泌失調、雄激素過量産生、IR和脂肪組織生物學改變，這些通路功能障礙的變化導致了表型表達和疾病嚴重程度的差異。遺傳學認識的進步，以及評估類固醇代謝組的新技術，確定了新的生物學靶點，挑戰了對PCOS作爲一個整體的認識，並可能促進基于代謝組特征的長期心髒代謝監測的個體化方法。這些進展可能首次使得基于對潛在病理生理學的深入理解，開發出針對該疾病的特異性治療藥物。現在需要設計良好、多中心、以患者爲中心的神經激肽受體拮抗劑、基于kisspeptin的治療，以及重新調整用途的降糖藥物的臨床試驗來研究PCOS的新治療方案。

本文編輯：周麗斌