本文來源：選自《中華內科雜志》, 2023,62(12) : 1394-1405.
摘要: 糖尿病腎髒病（DKD）是糖尿病主要慢性並發症之一，疾病負擔沉重。自《國家基層糖尿病防治管理指南（2018）》發布以來，隨著基層基本公共衛生服務和醫療能力的不斷提升、工作內容的不斷拓展，基層糖尿病防治管理工作需要細化的技術指南。本指南旨在推動基層DKD防治工作規範化，幫助基層醫生開展DKD的預防和控制，並對DKD患者進行綜合管理。主要內容包括管理基本要求、DKD概述、篩查、診斷與臨床分期、治療、患者隨訪及轉診。
本指南適用于≥18歲的T2DM。
糖尿病腎髒病概述
慢性腎髒病（chronic kidney disease，CKD）是由各種原因引起的慢性腎髒結構和功能障礙的總稱。糖尿病所致的腎髒損害稱爲DKD，其屬于CKD的範疇。DKD主要包括UACR≥30 mg/g 和/或估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml·min⁻1·1.73 m⁻2，且持續超過3個月。DKD是由慢性高血糖所致的腎損害，病變可累及全腎（包括腎小球、腎小管、腎間質及腎血管等），臨床上以持續性白蛋白尿和/或eGFR進行性下降爲主要特征，可進展爲終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）。
糖尿病腎髒病篩查、診斷與臨床分期
一、篩查
推薦T2DM患者在確診糖尿病時篩查DKD，且以後每年至少篩查1次。篩查項目包括尿常規、UACR和血清肌酐（計算eGFR）。
二、診斷
DKD通常是根據UACR增高和/或eGFR下降，同時排除其他原因所導致的CKD而做出的臨床診斷。
推薦采用隨機尿測定UACR。UACR≥30 mg/g定義爲白蛋白尿，但僅單次UACR增高不能診斷爲白蛋白尿，需在3~6個月內重複檢測，3次中有2次UACR≥30 mg/g、排除感染等因素後方可診斷白蛋白尿。通常將UACR 30~300 mg/g稱爲微量白蛋白尿，UACR>300 mg/g稱爲大量白蛋白尿。診斷糖尿病白蛋白尿還需要排除其他的影響因素，如感染、發熱、24 h內運動、心力衰竭、女性月經期等均可能使UACR升高，結果分析時應考慮這些因素。若檢測24 h尿白蛋白定量，其診斷價值與UACR相當。
推薦檢測血清肌酐水平，並采用CKD-EPI公式計算eGFR（附錄4）。當糖尿病患者eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2可診斷爲eGFR下降。
當糖尿病患者UACR≥30 mg/g和/或eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2持續超過3個月，並排除其他原因所致的CKD時，臨床可以診斷爲DKD。
在臨床診斷DKD時需要注意：（1）明確糖尿病與慢性腎髒病之間的因果關系：應綜合考慮糖尿病病程、血糖控制情況、腎功能下降程度與速度以及是否合並其他微血管並發症等。典型的DKD臨床表現包括：病程較長的糖尿病、合並視網膜病變、出現白蛋白尿而無血尿，以及eGFR逐漸下降等。（2）關注UACR正常但eGFR下降，即正常白蛋白尿糖尿病腎髒病（normoalbuminuric diabetic kidney disease，NADKD）的患者。NADKD在高齡、女性及血糖控制良好的人群中較常見。（3）糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是診斷DKD的重要依據之一。DR進展與腎髒病理改變及ESRD進展程度相關，DKD患者常常合並DR。
在診斷DKD時需排除其他病因所致的慢性腎髒病。當糖尿病患者伴有腎髒損害並出現以下任一情況時，需考慮非糖尿病腎髒病（nondiabetic kidney disease，NDKD）或DKD合並NDKD，並及時轉診至上級醫院明確病因：（1）出現活動性尿沉渣（紅細胞、白細胞、細胞管型等）；（2）eGFR迅速下降；（3）UACR迅速增高或出現腎病綜合征；（4）給予血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin- converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）治療後3個月內eGFR下降大于30%；（5）腎髒超聲檢查發現異常；（6）頑固性高血壓；（7）合並其他系統性疾病的症狀或體征等。
上述DKD的診斷及鑒別診斷是依據臨床表現及實驗室檢查而做出的臨床診斷，糖尿病合並腎損害的病因難以鑒別時，可行腎穿刺病理檢查。
三、臨床分期
確診DKD後，應聯合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期（A1~A3）判定DKD嚴重程度、進展和死亡風險及臨床隨訪和轉診頻率（表1）。例如，某DKD患者的eGFR爲40 ml·min-1·1.73 m-2、UACR爲358 mg/g，診斷爲DKD G3bA3，對應的DKD進展風險爲極高風險，應每年至少隨訪3次。
表1 根據eGFR和UACR分類的CKD進展風險及臨床隨訪和轉診頻率
注：eGFR爲估算的腎小球濾過率；UACR爲尿白蛋白/肌酐比值；CKD爲慢性腎髒病；背景顔色代表CKD進展和死亡的風險，表格中的數字爲建議每年隨訪的次數：綠色爲低風險，建議每年隨訪1次；黃色爲中風險，建議每年隨訪1次；橙色爲高風險，建議每年隨訪2次；紅色和深紅色爲極高風險，紅色建議每年隨訪3次，深紅色建議每年隨訪4次及以上；“如有CKD”表示雖無白蛋白尿，但可能存在其他腎髒損傷如病理、尿液、血液或影像學檢查異常；a爲轉診至腎髒專科隨訪的頻率
糖尿病腎髒病治療
一、治療目標
DKD的治療重在早期幹預，綜合管理，以減少蛋白尿，延緩eGFR下降，改善腎髒不良結局（如ESRD、腎髒相關死亡等）。科學、合理的治療策略包括生活方式幹預，血糖、血壓、血脂和體重的控制（表2）。
DKD患者的血糖控制應遵循個體化原則，根據患者年齡、病程、預期壽命、合並症、並發症、低血糖風險等，制定個體化控制目標（圖1）。
注：CKD爲慢性腎髒病；G1期爲eGFR≥90 ml·min -1·1.73 m -2，G5期爲eGFR<15 ml·min -1·1.73 m -2；大多數成年DKD患者HbA 1c控制目標爲7%，對于年齡輕、病程短、預期壽命長、低血糖風險小、無或合並輕度並發症、合並症少的DKD患者HbA 1c控制目標可進一步嚴格至<6.5%，其前提是無低血糖等不良反應；年齡大、病程長、預期壽命短、低血糖風險大、並發症嚴重、合並症多的DKD患者HbA 1c控制目標可放寬至8%
▲圖1 糖尿病腎髒病（DKD）患者糖化血紅蛋白（HbA1c）分層控制目標
DKD患者血壓控制目標在130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，舒張壓不宜低于60 mmHg，並應根據並發症及耐受情況設定個體化的血壓目標。
DKD患者的調脂和體重管理綜合控制目標同一般T2DM患者。
二、生活方式幹預
（一）營養幹預
1.總體原則：合理控制總熱量，達到或維持理想體重。合理選擇搭配食物，盡量做到營養均衡，食物多樣，滿足患者對各種營養素的需求。適當增加蔬菜和低血糖生成指數（glycemic index，GI）水果的攝入，選擇蛋類、奶類、水産類、禽畜類以及大豆及其制品等富含優質蛋白的食物，減少精制碳水化合物（如白米飯、面食等）及含糖飲料和加工肉類的攝入。eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2同時合並UACR≥30 mg/g或者eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2的患者盡量選用優質蛋白來源的食物。提倡選擇低GI的食物/品。選擇小份食物有助于增加食物種類。平均每天攝入食物種類數在12種以上，每周在25種以上。推薦營養攝入見表3。
2.蛋白質攝入：對于未進行透析治療的DKD患者，推薦的蛋白質攝入量爲0.8 g·kg-1·d-1，優質蛋白的比例應占50%以上；而透析患者常存在營養不良，可適當增加蛋白質攝入量至1.0~1.2 g·kg-1·d-1。優質蛋白來源的食物包括：雞蛋、牛奶、魚肉、蝦肉、雞肉、鴨肉、瘦牛肉、瘦羊肉、瘦豬肉、大豆等。
3.脂肪攝入：脂肪攝入需滿足人體對必需脂肪酸的需求，同時適當提高ω-3脂肪酸（如魚油等）的比例，有助于改善血脂代謝異常。
4.鈉、鉀攝入：每日的鈉攝入量應低于2 g（相當于5 g食鹽）。高鈉和低鈉飲食均可能增加高血壓、ESRD、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）及死亡風險。嚴重的DKD患者會出現血鉀失衡，高鉀血症（血鉀>5.5 mmol/L）及低鉀血症（血鉀<3.5 mmol/L）均會誘發心血管事件。對于合並高鉀/低鉀血症的DKD患者，應調控富含鉀的食材的攝入（表4）。
（二）運動幹預
適量規律運動有助于糖尿病患者的血糖、血壓和血脂控制，改善心、肺、腎以及認知功能，因此適當強度的運動可延緩DKD進展，同時減少DKD患者的CVD及死亡風險。
1.運動原則：運動目標應綜合考慮患者的年齡、心血管合並症、基礎運動水平、防跌倒能力等因素。運動可以從低強度、小運動量開始，並定期監測腎功能、電解質及尿蛋白等。
2.運動頻率：推薦每周進行150 min的中等強度運動，推薦每周至少活動3 d，連續不運動的天數不超過2 d（如每周5次、每次30 min）。根據患者的具體情況制定目標心率（target heart rate，THR），計算公式見附錄5。
3.運動類型：包括有氧運動、抗阻運動以及柔韌性訓練等。有氧運動包括健步走、乒乓球、太極拳、羽毛球、騎車和遊泳等。常見的抗阻運動項目則包括仰臥起坐、俯臥撐、擡舉啞鈴、拉伸拉力器等。柔韌性訓練（如伸展、拉伸等）在運動的准備階段和結束階段進行，多與有氧運動相結合。
4.運動禁忌：如有下列情況應禁止運動訓練：糖尿病酮症酸中毒；空腹血糖>16.7 mmol/L或血糖<3.9 mmol/L；糖尿病合並增殖性視網膜病變，嚴重的腎髒病，嚴重的心腦血管疾病（不穩定性心絞痛、嚴重心律失常、短暫性腦缺血發作）；糖尿病合並急性感染等。
（三）體重管理
超重和肥胖可增加糖尿病患者的腎髒病風險，有效的體重管理是預防和治療DKD的重要輔助手段。超重爲體重指數（body mass index，BMI）介于24~<28 kg/m2，肥胖爲BMI≥28 kg/m2。BMI計算公式爲：BMI=體重（kg）÷身高2（m2）。建議超重和肥胖患者短期減重的目標是3~6個月減輕體重的5%~10%；長期（如1年）減重的目標爲BMI達到或接近24 kg/m2，或體重至少下降7%，並使體重長期維持在健康水平。超重或肥胖DKD患者的體重管理措施包括生活方式幹預、藥物治療及代謝手術等。
（四）戒煙戒酒
吸煙、飲酒是DKD進展的重要危險因素。DKD患者需做到戒煙戒酒，規律作息，配合診治。
三、降糖治療
（一）藥物治療原則
基層醫療機構應根據患者的具體病情制定治療方案，並指導患者使用藥物，同時充分評估患者心腎功能、並發症、合並症情況，根據eGFR調整藥物劑量；盡量避免使用低血糖風險較高的口服降糖藥物。不同腎功能分期降糖藥物的使用見附錄6。各類降糖藥物綜合獲益、風險評估表見附錄7。建議優先選擇具有腎髒獲益證據的藥物。
（二）具有腎髒獲益證據的降糖藥物
1.鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）：SGLT2i通過抑制腎髒對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排出，從而降低血糖。除此之外，部分SGLT2i還有降低白蛋白尿、延緩腎功能下降、並具有心血管保護作用。推薦在eGFR≥45 ml·min-1·1.73 m-2的DKD患者中使用SGLT2i。近期研究結果表明，部分SGLT2i可以在eGFR≥20 ml·min-1·1.73 m-2時使用。具體藥物適應證和禁忌證見藥品說明書。
SGLT2i的常見不良反應爲泌尿系統和生殖系統感染及血容量不足（如症狀性低血壓、頭暈、脫水）等，建議適當補水。同時應關注嚴重不良反應，如酮症酸中毒。
2.胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）：GLP-1RA通過激活胰高糖素樣肽-1受體促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，從而降低血糖，並具延緩胃排空、抑制食欲等作用。部分GLP-1RA具有腎髒保護作用。GLP-1RA不應與二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）聯合使用。GLP-1RA常見不良反應爲胃腸道反應。GLP-1RA禁用于有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者、2型多發性內分泌腺瘤病患者等，有胰腺炎病史者慎用。
（三）其他降糖藥物
口服降糖藥物：二甲雙胍、DPP-4i、胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類）、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs），均爲臨床有效的降糖藥物。DKD患者應用時應根據eGFR水平選擇適用的降糖藥物（附錄6）。利格列汀（DPP-4i）、那格列奈（胰島素促泌劑）、羅格列酮和吡格列酮（TZDs）在腎功能不全患者中無需調整劑量，可全程應用。DKD患者服用二甲雙胍期間需監測eGFR變化，eGFR 45~59 ml·min-1·1.73 m-2時應減量，eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2時禁忌使用。CKD G3a期及以下患者在使用造影劑及全身麻醉前需暫停二甲雙胍，完成後48 h複查腎功能無惡化再啓用。
胰島素：由于腎功能不全時腎髒對胰島素清除減少，可導致體內蓄積，胰島素使用過程注意密切監測血糖，及時調整胰島素劑量，避免低血糖發生。
四、降壓治療
DKD患者常伴有高血壓，高血壓加速腎病進展，同時也影響CVD預後。控制高血壓可有效降低DKD患者的尿蛋白水平，延緩腎功能惡化，降低CVD終點事件（如卒中、心肌梗死、CVD相關死亡等）的發生風險。不同腎功能狀態下降壓藥物的使用可參考附錄8。
對于DKD合並高血壓患者，初始降壓治療首選ACEI/ARB類降壓藥，並逐步加量至可耐受的最大安全劑量。ACEI/ARB類降壓藥不僅具有降壓作用，還能夠降低尿蛋白、延緩腎功能下降、改善預後，並且其腎髒保護作用獨立于降壓作用之外。開始應用ACEI/ARB類或劑量增加後2~4周內監測血壓、血肌酐、血鉀水平，如4周內血肌酐升高超過30%，需停藥或減少劑量並尋找急性腎損傷的原因（如腎動脈狹窄）；不建議聯合應用ACEI和ARB。出現與ACEI/ARB應用相關的高鉀血症時須停藥，並轉診至上級醫療機構。
使用ACEI/ARB的DKD患者如血壓控制未達標，可在ACEI/ARB的基礎上，聯用鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）或噻嗪類利尿劑/袢利尿劑（eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2時使用袢利尿劑）。如果兩藥聯合使用血壓未能控制，則推薦使用ACEI/ARB、CCB、利尿劑三藥聯合。在聯合用藥時，推薦單片固定複方制劑（ARB+CCB、ARB/ACEI+利尿劑），固定複方制劑在療效、依從性和安全性方面均優于上述藥物自由聯合。
五、調脂及抗血小板治療
DKD患者的血脂控制目標與調脂治療同一般T2DM患者。但臨床用藥時應根據腎功能水平進行藥物選擇和劑量調整，具體見附錄9。
DKD合並CVD患者在使用抗血小板藥物時應充分評估出血風險，並關注藥物禁忌證。
六、其他DKD獲益藥物
1.非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑非奈利酮：非奈利酮作爲新一代治療藥物，通過阻斷鹽皮質激素受體過度活化而降低T2DM相關且伴白蛋白尿的CKD患者eGFR持續下降、ESRD、心血管死亡和因心力衰竭住院的風險。在T2DM伴白蛋白尿、eGFR≥25 ml·min-1·1.73 m-2、血清鉀濃度≤5.0 mmol/L的患者中，推薦加用對腎髒和心血管有益的非奈利酮。一般起始劑量應爲20 mg，每日1次；eGFR 25~59 ml·min-1·1.73 m-2減量至10 mg，每日1次，具體詳見表5。非奈利酮常見的不良反應爲高鉀血症，因此開始治療、劑量調整的4周內，及整個治療期間需監測血鉀，血鉀>5.5 mmol/L停藥，具體詳見表6。
2.中成藥治療：黃葵膠囊可用于治療DKD，單藥使用時與ARB有相似的降尿蛋白療效，與ARB聯用時能夠在ARB的基礎上進一步降低尿蛋白的水平。另外，以黃芪等中藥組成的糖腎方在ACEI/ARB的基礎上也能進一步降低尿蛋白。
七、基層腹膜透析管理
腹膜透析技術下沉至基層醫療衛生機構可以優化醫療資源配置，方便患者就近就醫，減少時間及經濟成本。基層醫療衛生機構醫務人員應普及腹膜透析相關知識，進行腹膜透析相關的理論及實踐學習，完成腹膜透析專業知識的系統培訓，取得腹膜透析培訓證書，方可進行腹膜透析的相關隨訪工作。同時，還應與上級醫療機構建立良好的互動及轉診策略。即使是在社區隨訪的患者，仍由上級醫院進行患者的全面管理。
患者隨訪
對接受國家基本公共衛生服務項目糖尿病健康管理服務的患者，按照國家有關規範和要求隨訪，每年隨訪不少于4次。隨訪包括以下內容。
1.了解患者症狀、生活方式、輔助檢查結果、血糖控制情況、腎髒損傷情況及其用藥情況。
2.檢測血壓、空腹/餐後血糖，推薦檢測HbA1c。
3.對患者提出運動和合理營養建議。
4.隨訪信息可參照填入“糖尿病腎髒病患者隨訪管理服務記錄表”（附錄10）。
對于糖尿病患者的臨床診療，基層醫療衛生機構參照《國家基層糖尿病防治管理指南（2022）》中有關並發症及合並症的檢查要求執行，每6個月至少開展1次尿常規檢查，每年進行1次血脂、肝腎功能檢測和DKD篩查。
對于已確診DKD患者，應根據CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期（A1~A3）確定隨訪頻率，以評估疾病進展、指導治療方案調整等（表1）。對于eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者還應監測CKD並發症情況，如貧血、礦物質及骨代謝紊亂等。
轉診
一、建議上轉至二級及以上醫院的情況
（一）篩查困難
無法提供DKD篩查的基層醫療機構，建議向上轉診，完善檢查。
（二）指征明確
已診斷的DKD患者中，UACR>300 mg/g或CKD臨床分期G4、G5期者。
（三）診斷不明
糖尿病患者伴腎髒損害，DKD臨床診斷難以明確時，如出現明顯的鏡下血尿（尿紅細胞≥20個/高倍鏡或尿紅細胞≥80個/μl或尿潛血≥2+）等（具體參照本指南“糖尿病腎髒病篩查、診斷與臨床分期”章節）。
（四）治療複雜
對綜合治療方案的制定、評估、處理有困難者，如血糖、血壓治療長期不達標者，或糖尿病慢性並發症導致嚴重靶器官損害需要緊急救治者。
（五）其他情況
進行腹膜透析的DKD患者至少每3個月需至上級醫院進行規律隨訪1次。另外，出現腹膜透析相關並發症（感染和/或非感染並發症），或心力衰竭、嚴重貧血、電解質及酸堿平衡紊亂等其他社區醫院無法處理者。
二、建議轉回基層醫療衛生機構的情況
經上級醫療機構醫生判定可以轉回基層繼續治療管理的患者。
指南撰寫組名單：賈偉平（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌代謝科）；朱大龍（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科）；蔡淳（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院 國家基本公共衛生服務項目基層糖尿病防治管理辦公室）；陳莉明（天津醫科大學朱憲彜紀念醫院內分泌科）；陳麗（山東大學齊魯醫院內分泌科）；李紅（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌代謝科）；薛耀明（南方醫科大學南方醫院內分泌代謝科）；李啓富（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科）；包玉倩（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌代謝科）；張俊清（北京大學第一醫院內分泌科）；徐玉善（昆明醫科大學第一附屬醫院內分泌科）；吳天鳳（浙江醫院內分泌科）；汪年松（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院腎髒科）；居漪（上海市臨床檢驗中心）；吳浩（首都醫科大學全科醫學與繼續教育學院）；殷峻（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌代謝科）；範瑛（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院腎髒科）；宋君（同濟大學附屬東方醫院內分泌科）；王月環（江蘇省常州市鍾樓區五星街道社區衛生服務中心）；史玲（上海市普陀區衛生健康事務管理中心）；勵麗（甯波大學附屬第一醫院內分泌科）；葛聲（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院臨床營養科）；黃珊（上海交通大學醫學院附屬同仁醫院內分泌科）
起草工作組名單：蔡淳；李紅；包玉倩；殷峻；宋君；範瑛；勵麗；黃珊；彭丹鳳（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌代謝科）；余蓉（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院 上海市糖尿病研究所）
附錄1
附錄2
附錄3
附錄4 eGFR計算公式
eGFR使用慢性腎髒病流行病學合作研究（CKD-EPI）公式進行計算。eGFR=142×min（SCr/κ，1）α×max（SCr/κ，1）-1.200×0.9938年齡×1.012（如爲女性）（其中SCr爲血清肌酐水平，單位爲mg/dl；κ：女性=0.7，男性=0.9；α：女性=-0.241，男性=-0.302；min爲SCr/κ與1的較小值；max爲SCr/κ與1的較大值）。也可通過網站www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator進行計算（輸入相應的年齡、性別、血肌酐水平）。
附錄5 目標心率計算公式
最大心率（maximum heart rate，MHR）=220-年齡；目標心率（target heart rate，THR）=（MHR-靜態心率）×（40%~70%）+靜態心率
附錄6 不同腎功能分期降糖藥物的使用
附錄7 降糖藥物綜合獲益、風險評估表
附錄8 不同腎功能分期降壓類藥物的使用
附錄9 不同腎功能分期調脂藥物的使用
附錄10 糖尿病腎髒病患者隨訪管理服務記錄表
注：體征和生活方式指導部分中，斜線前填寫目前情況，斜線後填寫下次隨訪時的目標，其中，運動部分橫線上填寫目前情況，橫線下填寫下次隨訪時的目標；eGFR爲估算的腎小球濾過率；1 mmHg=0.133 kPa
本文編輯：趙景輝
