摘自：《農藥》

題目：除草劑dimesulfazet的合成

作者：付嘉旭，梁爽，白曉晨，楊輝斌 (沈陽中化農藥化工研發有限公司 新農藥創制與開發國家重點實驗室，農藥國家工程研究中心，沈陽 110021)

Dimesulfazet是由日産化學株式會社 (Nissan Chemical Co. Ltd.)開發的三氟甲基磺酰胺類除草劑，CAS登錄號1215111-77-5，開發代 號 NC-653，分子式 C13H15F3N2O3S，預計于2024年在日本上市。

Dimesulfazet作爲廣譜型除草劑，對多種禾本科雜草、闊葉雜草、莎草科雜草以及抗性雜草都有很好的防效，主要用于水稻田，也可用于玉米、 大豆等作物的苗前封閉處理，以及小麥田的苗後莖葉處理。目前，dimesulfazet 暫未被國際除草劑抗性行動委員會(HRAC)列入分類。根據其結構類型劃分爲磺酰苯胺類，推斷其爲超長鏈脂肪酸(Very long chain fatty acids，VLCFAEs) 合成抑制劑。VLCFAEs作爲脂類存在于植物種子中，也是植物葉 片表皮的蠟質層、軟木酯和角質的組成部分，同時它也在植物生長素的極性運輸中扮演重要的角色。VLCFAEs的合成是在植物體內的內質網上，通過延長酶催化的四個連續反應得到。Dimesulfazet在施藥後會抑制VLCFAEs相關合成酶活性，進而抑制幼苗早期生長，破壞分生組織和胚芽鞘。

目前，dimesulfazet 的合成報道較少，合成方法均出自日産化學公開的化合物專利和工藝專利中。 本文將dimesulfazet的合成路線歸納爲如下2種方案。

方案一：通過先合成中間體3,3-二甲基-1-(2-硝 基苯甲基)-氮雜環丁-2-酮(1)，後經過硝基的還原胺化、N-三氟甲磺酰化得到目標物，反應路線見圖2。

路線a：是通過2-硝基苯甲基醇和3,3-二甲基氮雜環丁烷-2-酮在酸性條件下共沸脫水制備(見圖2，a)，該合成方法使用的3,3-二甲基氮雜環丁烷-2-酮來自市售或者自制，其合成條件苛刻，需要在高溫下使用高毒的有機氧化錫試劑催化，反應時間需要20 h；

路線b：以2-硝基苯甲醇和3,3-二甲基氮雜環丁烷-2,4-二 酮爲原料進行取代對接，經過4位羰基還原，三乙基硅烷脫羟基後得到中間體 1(圖 2，b)，該路線取代反應條件溫和，且氮雜環丁烷二酮相比單酮原料更加便宜易得。但反應路線較長，過程較複雜，且在還原反應中存在二酮雙還原的副産物，使收率降低。

路線c：使用2-硝基苄胺與3-氯-2,2-二甲基丙酸爲起始原料，縮合得到3-氯-2,2-甲基-N-(2-硝基苄基)丙酰胺，後在堿性條件下分子內取代關環得到中間體1(圖2，c)，該路線操作簡單，條件溫和且路線適中。

方案二：通過中間體 2-三氟甲磺酰胺基苄胺(2)，進一步與3-氯-2,2-二甲基丙酰氯酰化，再分子內關環得到目標産物，見圖3。

其中關鍵中間體2的合成方法有2種。

路線d： 由2-氨基苯甲酰胺爲起始原料，經2-氨基的三氟甲磺酰化、酰胺脫水、氰基的加氫還原，得到苄胺中間體 2(圖 3，d)。該路線較短，但酰胺脫水需用到三氯氧磷，後處理較複雜，且具有一定危險性。

路線e： 以更廉價的 2-氨基苯甲酸甲酯作爲起始原料替代苯甲酰胺，經N-三氟甲磺酰化後使用硼氫化鈉將酯基還原羟甲基，進一步氰基取代後加氫還原制備中 間體 2(圖 3，e)。但是該路線較長，而且使用硼氫化鈉成本較高，在放大以及生産還需要進行惰性氣體保護以防止潮解粘壁，增加操作複雜性。總的來說， 合成路線d更有産業化前景。

爲提供快速、便捷地合成 dimesulfazet 的新思路，本課題組在研究現有文獻的基礎上，結合原料易得性，實驗操作便捷性，反應步驟的長短，反應的選擇性，反應條件的可控性等方面的綜合考慮，以 2-氨基苄胺爲起始原料，經過苄胺BOC保護、2-氨基 磺酰化、脫BOC、苄胺酰化、分子內取代關環5步制得目標産物。選用 2-氨苄胺爲起始原料避免了後續反應需要使用金屬或硼氫化鈉催化的還原體系、 三氯氧磷脫水、以及金屬催化加氫等複雜反應體系， 簡化後處理操作過程。具體合成路線如圖4所示：

本文爲dimesulfazet的合成提供了新的思路。本文在總結文獻的基礎上設計了一條合成dimesulfazet的新路線，選用 2-氨基苄胺爲起始原料，經過BOC保護、磺酰化、脫BOC、酰化、分子內取代關環5步反應，制得目標産物。該反應路線的優點是步驟較短、 使用的原料簡單易得、反應條件溫和，避免了在路線中使用金屬催化劑、三氯氧磷、硼氫化鈉等試劑，後處理操作簡單，適合實驗室操作。此外，本文對苯胺 的三氟甲磺酰化的單元反應條件進行優化，減少了雙取代磺酰胺副産物的生成，提高了反應選擇性。