一，卡博替尼介紹

卡博替尼由美國Exelixis生物制藥公司研發，是一個多靶點的廣譜抗癌藥，能抑制的靶點包括：MET擴增、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9個靶點。目前，卡博替尼已經在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等多種實體瘤中，證實了較好的治療效果，對于骨轉移的控制效果尤其突出。因其對于多種癌症的廣泛有效性，卡博替尼被稱爲靶向藥中的“萬金油”。

二、如何購買卡博替尼？及仿制藥情況

對于國內的患者來說，購買卡博替尼可能會有些困難，因爲它還未在國內正式上市。但是海外版已經上市，比如港版（大概要60000元/盒）、老撾版、孟加拉版等，仿版一般價格要比原研版的便宜幾十倍。很多人找到【醫有我伴】想搞仿制版的卡博替尼，但是又有很多疑問，擔心藥效啥的不行，其實仿制藥在研發和生産過程中，需要嚴格遵守相關法規，確保與原研藥在藥理學、連續性和品質安全上達到相同標准。同時，仿制藥也需要在與原研藥相同的劑量下提供相似的醫學療效和安全性。

很多人拿不定主意到底選擇原研的還是仿制藥，根據【醫有我伴】的客戶的統計，使用原研藥的人不超過10%，這些人中大部分都是醫保比例報銷很高的，甚至可以全額報銷。所以仿制藥是大部分人的選擇。

三，病例介紹：卡博替尼，後線治療晚期肝癌長期生存超10年

今天我們帶大家看一例肝移植複發肝癌患者，對索拉非尼不耐受後接受卡博替尼獲得客觀反應，並長期生存超10年。

1，患者入院經過和整體情況

在排除肝外腫瘤表現(結腸鏡、胃鏡、CT掃描、全身FDG-PET/CT掃描)後，進行了以左肝切除術爲目的的探索性剖腹手術。術中切除左肝葉約9.5厘米大的腫瘤。病理組織學證實爲中度分化的肝細胞癌，術中超聲檢測到右肝不可切除的多竈轉移。

2003年12月，患者接受了來自她母親的右肝葉原位供肝移植。切除肝髒腫瘤的最終分期爲pT3 pN0 (0/4) M0，無微血管受損傷。免疫抑制最初使用他克莫司和黴酚酸酯。在隨後的時間內，患者表現出良好的移植功能。隨訪每隔3 ~ 6個月行CT、MRI掃描。

2，肝移植複發後抗腫瘤策略

七年後，2010年2月，CT掃描顯示肺轉移。肝髒FDG-PET/CT及MRI檢查排除腫瘤進一步表現。免疫抑制劑改爲西羅莫司。根據腫瘤跨學科委員會的決定，對有治療意圖的肺病變進行切除。分別于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月對新發肺轉移行肺部分切除術。組織學上證實爲先前已知的肝癌的轉移。

2014年1月，因肝內肝癌複發，行不典型肝切除術。由于2015年1月出現新的肝細胞癌複發，對2處肝轉移行消融治療。2015年12月，在肺部再次出現腫瘤複發，經支氣管鏡細胞學檢查確認爲肝細胞癌後，腫瘤委員會決定開始使用索拉非尼進行姑且性一線全身治療。

患者接受索拉非尼800mg/d治療伴發3級手足綜合征和明顯的頭部瘙癢。即使1個月後劑量減少到最初的600 mg，後來又減少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因爲3至4級的不可忍受的不良反應，如粘膜炎、手足皮膚反應、腹瀉、肝功能障礙伴轉氨酶升高、甲狀腺功能亢進等，需住院治療。

在停用索拉非尼並再次改用他克莫司免疫抑制劑幾周後，患者從副作用中恢複過來。但1級甲亢和手足皮膚反應持續。2017年2月，CT顯示了肝癌的進一步進展，顯示縱隔淋巴結，並通過FDG-PET/CT掃描證實。2017年4月，行右側縱隔淋巴結轉移切除，組織學再次證實了肝癌的擴散。2018年4月肝髒MRI掃描顯示肝8節段(10×7mm)及肝段邊界6/7 (7×6mm)包膜下新出現疑似高級別的肝細胞病變。

從2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二線治療。開始服用40mg時伴有輕度(1-2級)口咽粘膜炎和輕度高血壓，這兩種情況都很容易處理。因此，劑量可增加到60mg/d，並具有可接受的耐受性。偶爾，由于輕度粘膜炎和腹脹，卡博替尼不得不暫時減少到40或20mg。

在使用卡博替尼治療11個月後，CT掃描顯示肺部病竈完全緩解，肝髒轉移的低部分緩解是對卡博替尼的最佳反應。經過跨學科腫瘤會議對該病例的討論，停用卡博替尼後，對剩余肝轉移進行新一輪消融治療。不幸的是，2個月後，觀察到新的肺轉移進展，不得不在2019年8月重新開始使用卡博替尼治療。所有肺部腫瘤表現均得到部分緩解，使用卡博替尼治療的耐受性良好，只有輕度動脈高血壓、1~2級粘膜炎和胃腸道症狀。治療期間肝移植功能及血細胞計數均保持穩定，任何時間均未見藥物與免疫抑制藥物相互作用。

3，病例總結

卡博替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，具有9個靶點，用于使用索拉非尼進展的晚期肝細胞癌患者，在III期CELESTIAL試驗中進行了評估。與安慰劑相比，卡博替尼在中位OS中顯示出顯著的益處（10.2個月vs 8個月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9個月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博替尼的全身治療，僅觀察到1至2級毒性，如高血壓，粘膜炎或胃腸道不適，並且在超過20個月的治療期內沒有發生3級或4級不良反應。而且，盡管經過了幾次劑量調整，本例患者仍實現了客觀緩解，肺轉移完全緩解和肝內病竈的部分緩解。

總的來說，此次我們分享了卡博替尼在一名對索拉非尼不耐受的女性患者中的療效、可行性和耐受性，患者取得了不錯的療效，這也體現了卡博替尼在肝癌治療中的重要作用。此外，本病例強化多模式治療的好處，包括手術、消融和全身治療，使肝細胞癌複發後的長期生存超過10年。

四，臨床療效及在腦轉和骨轉中的效果

1，臨床療效

第一項評估卡博替尼治療腎細胞癌的試驗是一項I期研究，涉及25名轉移性腎細胞癌患者，這些患者之前接受過平均兩種全身藥物的大量預處理，其中大多數病例(88%)至少使用一種類型抗血管內皮細胞生長因子治療。本研究中的患者每天接受140毫克卡博替尼膠囊制劑。常見不良事件有疲勞（80%）、腹瀉（64%）、厭食（36%）和嘔吐（36%）。最常見的≥3級毒性包括疲勞（20%）、腹瀉（12%）和肺栓塞（12%），但也有嘔吐、厭食和掌跖紅腫感覺（4%）的報道。這些事件導致25名患者中的20名患者劑量減少，劑量調整後的中位日劑量爲75.5mg。28%的患者對治療有部分反應，據報道52%的患者病情穩定。

隨後在一項III期試驗METEOR中對卡博替尼進行了評估，其中658名轉移性腎細胞癌 患者在抗血管內皮細胞生長因子治療後出現疾病進展，按1:1的比例隨機分爲接受卡博替尼（60毫克每日劑量）或依維莫司組（每日劑量10毫克）。主要終點是無進展生存期，次要終點是客觀緩解率和總生存期。

卡博替尼組（7.4個月；95%置信區間[CI]5.6至9.1）與依維莫司組（3.8個月；95%，CI：3.7至5.4）相比，達到了主要終點，中位無進展生存期顯著優于依維莫司組，這表明卡博替尼治療使疾病進展或死亡風險降低42%。卡博替尼組的客觀緩解率也顯著高于依維莫司組（21%對比5%；p<0.001），卡博替尼組的中位總生存期爲21.4個月，而依維莫司組爲16.5個月。這些數據有助于卡博替尼被批准用于二線治療，用于治療既往至少接觸過一種抗血管生成藥物後出現疾病進展的患者，並有助于其被納入國家綜合癌症網絡和歐洲腫瘤內科學會臨床實踐指南。

2，骨轉移

卡博替尼已被證明可以抑制破骨細胞功能，降低成骨細胞中的RANKL/骨保護素比率。這對骨重塑的影響可能很快：在臨床前模型中需要5天。首次臨床試驗的結果似乎也表明卡博替尼對骨轉移表現出特定的趨向性。在 第一個使用卡博替尼治療RCC的III期試驗中，與無繼發性骨病變的患者相比，卡博替尼對繼發性骨病變患者的總生存期帶來了特別有希望的改善HR：0.54（95% CI：0.34-0.84）；病變HR：0.71（95% CI：0.55-0.91）。

【HR：HR值，也叫風險比，主要應用于生存分析中。】

骨轉移患者的無進展生存期也觀察到類似的結果，HR爲0.33（95% CI：0.21-0.51），而無骨轉移患者的HR爲0.57（95% CI：0.45-0.71）。本次試驗中還獲得了骨病變患者的令人鼓舞的數據，骨病變患者的中位無進展生存期的HR爲0.54（95% CI：0.31-0.95），而骨病變患者的HR爲0.78（95% CI：0.48–1.21）。對于沒有骨病變的患者，在一項評估卡博替尼對總生存期影響的系統評價中（包括三項隨機III期試驗METEOR、CABOSUN和EXAM（甲狀腺髓樣癌）），發現與標准治療相比，卡博替尼可改善骨轉移組的總生存期對于那些沒有骨轉移的患者，這些組的死亡風險降低了53%和44%。

3，腦轉移

在腎細胞癌患者的各個亞組中，腦轉移患者尤其值得關注。由于預後不良，這些患者很少被納入臨床試驗且缺乏數據。2019年，意大利的一項小型回顧性研究評估了卡博替尼治療對12名治療前患有腎細胞癌和腦轉移的患者以及之前至少接受過一種VEGFR-TKI（血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑） 治療的患者的安全性和有效性。這項研究的結果是有希望的，無論是卡博替尼的安全性方面，沒有報告重大神經系統副作用，3/4級不良事件的發生率爲36%，還是在臨床療效方面，客觀緩解率50%，疾病控制率爲75%，中位無進展生存期爲5.8個月。本研究中的五名患者接受了伴隨的腦部定向治療，並且這些患者沒有記錄到腦部疾病進一步進展。

最近，一項更大規模的國際多中心隊列研究納入了88名腎細胞癌腦轉移患者。其中55名患者中，33名僅接受卡博替尼治療（A組），而其他55名患者則接受局部聯合治療（B組）。值得注意的是，A隊列中幾乎所有患者都曾接受過局部治療：15%接受過手術，70%接受過全腦或立體定向放射治療。這項研究的結果再次令人鼓舞：A組中55%的患者顯示出顱內緩解，48%的患者顯示出顱外緩解（中位總生存期：15個月）。此外，B組中47%的患者出現顱內緩解，38%的患者出現顱外緩解（中位總生存期：16個月）。在這項大型研究中觀察到的卡博替尼的安全性同樣良好，最值得注意的是，沒有記錄到意外的副作用。盡管還需要進一步的前瞻性研究，特別是涉及其他全身療法的比較研究，但已經進行的回顧性研究提供了支持卡博替尼在腎細胞癌和腦轉移患者中使用的證據。

4，非透明細胞腎細胞癌

一項涉及66名乳頭狀腫瘤患者的真實世界研究中，在112名接受卡博替尼治療的非透明細胞腎細胞癌患者中，無論采用哪種治療方案，據報道，有18名患者(27%)實現了部分緩解（95% CI：17-40）。中位失敗時間爲6.9個月（95% CI：4.6–10.1），12個月總生存期爲46%（95% CI：31–60）。此外，一項回顧性研究結果表明，卡博替尼使I型乳頭狀癌患者開始治療後的總生存期爲16.1個月，使2型乳頭狀癌患者的總生存期爲8.1個月。

五，沃利替尼、卡博替尼、克唑替尼、舒尼替尼四種藥物的對比

最近，在一項隨機II期試驗SWOG 1500中，將乳頭狀腎細胞癌患者對沃利替尼、卡博替尼和克唑替尼的緩解率與舒尼替尼現有標准治療的緩解率進行了比較，發現卡博替尼在以下方面更勝一籌。總體而言，卡博替尼組的中位無進展生存期 爲9.0個月 ，而舒尼替尼組的中位無進展生存期爲5.6個月。卡博替尼的緩解率也顯著高于舒尼替尼，分別爲23%和4%。因此，這些發現爲這些未接受過VEGFR-TKI治療的患者定義了新的治療標准。

六，毒性概況

1，嚴重腹瀉

卡博替尼與多種副作用相關，包括疲勞、胃腸道毒性（腹瀉、嘔吐和厭食）、高血壓、手足綜合征、凝血障礙和蛋白尿。盡管臨床試驗之間的報告標准可能有所不同，但腹瀉往往似乎是最常見和致殘的不良事件之一。據報道，在METEOR和CABOSUN試驗中，接受卡博替尼治療的患者中分別有75%和72%的患者出現這種情況，其中13%和10%的患者患有≥3級腹瀉。

一般措施，如飲食建議和對症治療（即洛哌丁胺）可能有助于緩解症狀，盡管這些措施的有效性從未在接受卡博替尼治療的患者中進行過研究，有時需要減少劑量。

2，疲勞

疲勞是卡博替尼的另一個主要副作用，在METEOR試驗中報告的發生頻率爲59%，在CABOSUN試驗中發生頻率爲86%（分別爲11%和6%的患者爲3級）。由于疲勞的根源往往是多因素的，其管理仍然具有挑戰性，主要以非藥物幹預措施爲主，例如可行的體力活動，或鑒別診斷（例如抑郁症、睾酮缺乏或甲狀腺功能減退症）的識別和治療。與腹瀉一樣，疲勞患者可能需要減少劑量。在METEOR試驗中，接受卡博替尼治療的患者中有37%報告有高血壓（15%的患者爲3級或4級），而在CABOSUN試驗中，該比例爲81%（28%的患者爲3級或4級）。經過適當的監測和診斷後，這種不良事件的處理不應與標准高血壓指南建議的處理有所不同，盡管血管緊張素受體阻滯劑的使用可能會令人感興趣，因爲它們已被證明具有抑制癌細胞的潛力增長和遷移。

3，體重減輕

有證據表明，應特別注意體重減輕，因爲臨床試驗中可能低估了這種不良事件的發生：在METEOR和CABOSUN試驗中，有3%和4%的患者報告了3級或4級體重減輕，分別；相比之下，在現實生活中，這一比例爲11%。種不良事件似乎在長期接觸卡博替尼後也更頻繁地發生，據報道，在超過6次後對卡博替尼有反應的患者中，2級和3級體重減輕的累積發生率分別增加至44.1%和13.6%。幾個月。達到2級體重減輕的中位時間爲11.9個月。

因此，即使有最佳的非藥理學和藥理學支持，也經常需要維持劑量和減少劑量：總體而言，在METEOR試驗中接受60mg卡博替尼治療的患者中，有62%報告出現這種情況，而在CABOSUN試驗中，這一比例爲 58%。此外，盡管卡博替尼與納武單抗聯合使用時的起始劑量減少至每天40 mg，但Checkmate-9ER試驗中56.3%的患者至少需要減少一劑劑量。

七，如何逐漸減少卡博替尼的使用劑量

由于卡博替尼的半衰期較長，單藥治療時中位劑量保持時間估計爲7至9天。劑量減少應按20 mg/天的步驟進行，當卡博替尼單藥治療時，第一次減少後每日劑量爲40 mg，第二次減少後每日劑量爲20 mg，或者在卡博替尼單藥治療後每日劑量爲20 mg。當卡博替尼與納武單抗聯合使用時，首次減少。卡博替尼有時可能會以相同劑量重新開始，具體取決于不良事件的性質、嚴重程度或是否存在潛在可逆觸發因素等因素。

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