體免疫系統中的吞噬細胞，如中性粒細胞和巨噬細胞，是抵禦病原微生物入侵的第一道防線。在它們對逃避宿主防禦機制的病原體進行吞噬作用時，會啓動一種名爲“呼吸爆發”的特殊生理過程。

這個過程中，吞噬細胞內的NADPH氧化酶發揮了關鍵角色，它能夠將胞內NADPH的電子傳遞到胞外氧分子上，使之還原生成超氧化物陰離子，並進一步轉化爲過氧化氫等殺菌活性氧物種，這些活性氧具有直接殺滅被吞噬的細菌等病原體的重要功能。

盡管吞噬細胞NADPH氧化酶在天然免疫中具有極其重要的功能，但其結構機制研究相對緩慢。已知，吞噬細胞NADPH氧化酶全酶由兩個組分構成，一個是由膜蛋白NOX2和p22形成的膜組分，另一個是由p47、p67、Rac和 p40形成的胞漿組分。

圖1.激活後NOX2的構象變化

然而以往的研究：NOX2-p22複合體在靜息狀態下的完整結構[1]、NOX2-p22跨膜區（TMD）的結構[2]，在這些結構中，都不含有胞漿組分。因此，胞漿組分激活吞噬細胞NADPH氧化酶膜組分的分子機制尚待揭示。

2024年2月14日，北京大學陳雷團隊在國際知名雜志Nature上發表了一項重要研究成果。他們利用冷凍電鏡技術解析了激活和靜息狀態下NOX2的結構，並在原子水平上揭示了胞漿組分p67、Rac1和p47與NOX2的結合方式及引發的構象變化。這一發現爲深入探究NOX2的激活機制奠定了堅實的結構基礎。

圖2.激活狀態下人體吞噬細胞NADPH氧化酶的結構

總的來講，該研究揭示了三個主要胞漿因子p47、p67及Rac1片段如何協同作用並激活NOX2的過程。

p67與Rac1形成的複合體緊貼著NOX2的脫氫酶結構域，誘導其收縮，這穩定了NADPH結合並對FAD（黃素腺嘌呤二核苷酸）結合域的距離産生了調整。同時，脫氫酶結構域與NOX2跨膜結構域底部緊密結合，使得FAD與內部血紅素之間的距離縮短，這些精密的空間重排可能有效地促進了氧化酶內不同氧化還原中心間電子的高效轉移，從而激活吞噬細胞的NADPH氧化酶。

圖3.吞噬細胞NADPH氧化酶活化模型

此外，該研究還詳細介紹了p22亞單位對于NOX2的重要性，特別是其C端富含脯氨酸區域（PRR），在激活過程中招募胞漿因子。在靜息狀態下，p47、p67和p40形成了一個三元複合體，其中p47處于自抑制狀態，不能與p22的PRR結合；而在感染信號觸發下，p47發生磷酸化並釋放自抑制，隨後SH3結構域可以結合到p22的PRR上，進而促進整個氧化酶複合體組裝與活化。

圖4.激活狀態下NOX2-p22複合物的整體結構

綜上所述，這項研究成果不僅提供了深入理解吞噬細胞NADPH氧化酶活化機制的關鍵證據，而且對于慢性肉芽腫病（CGD）等相關疾病的治療以及開發針對吞噬細胞氧化應激反應的藥物策略有著重要指導價值。例如，在肺部炎症疾病、腦卒中、創傷性腦損傷等多種病理條件下，靶向調控吞噬細胞NADPH氧化酶活性有望成爲新的藥物研發方向。