本文來源：中華老年醫學雜志, 2024,43(3) : 395-400. 本文作者：張天齊 夏辰兮 施紅 張亞同 隨著我國老齡化程度的不斷加深，心腦血管疾病逐漸成爲我國老年人疾病負擔的首要歸因。據估算，當前我國成年人中約2.45億患有高血壓，患病粗率爲27.9%；其中65～74歲爲56.0%、≥75歲爲59.8%，遠超其他年齡段人群。高血壓帶來的疾病負擔對我國社會經濟發展影響巨大，藥物治療是對抗高血壓的核心手段。同時，隨著治療理念的更新和對經濟的考慮，非藥物治療手段越來越受到重視。運動是慢性疾病非藥物治療中唯一被廣泛證實具有顯著效果的手段。經過幾十年發展，運動已成爲各級高血壓治療方案的必備內容，本研究對運動聯合抗高血壓藥物對老年人高血壓治療的研究進展進行綜述。 一、運動與抗高血壓藥降血壓作用比較 1．運動分類及降血壓作用： 世界衛生組織(WHO)將任何由骨骼肌收縮引起的導致能量消耗的身體運動定義爲體力活動(physical activity)；將旨在改善或保持一個或多個身體部位體適能，有目標、有計劃、結構性、重複性的體力活動定義爲體育鍛煉(exercise)，等同于體育訓練(exercise training)。本文討論的運動爲體育鍛煉。運動的形式多樣，當前臨床上推薦用于抗高血壓的運動模式主要爲有氧運動、抗阻運動或二者聯合進行。王軍威等的循證研究顯示，中國中老年原發性高血壓患者進行長期、規律的有氧運動可使血壓降低，降低程度受到訓練周期、頻次、強度和時長的影響，最宜采取60%～80%最大心率(HRmax)、40～50 min/次、6～7次/周的模式，並需堅持9周以上。秦一帆和王昱瑾的循證研究顯示，中國高血壓人群長期堅持進行抗阻運動可平均降低收縮壓和舒張壓6.84 mmHg和2.98 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。Sardeli等的荟萃分析顯示，高血壓老年人進行有氧聯合抗阻運動促進健康的綜合效果優于單獨進行有氧或抗阻運動。 高強度間歇性訓練(HIIT)是一種以快速高強度運動與安靜或低強度運動多次循環的運動形式。與傳統的持續性運動模式比較，其通過提高運動強度減少了實現鍛煉目標所需的運動量。Leal等基于外國人群的荟萃分析顯示，HIIT可平均降低高血壓成年人的收縮壓5.64 mmHg、舒張壓4.80 mmHg，且效果優于中等強度持續性訓練(MICT)。由于HIIT的風險性，中國相關實證研究較少。此外，一些中國傳統運動形式也被證實有降血壓作用，蔡昌文的網狀荟萃分析顯示，對中老年高血壓患者血壓降低效果排序爲收縮壓：易筋經>八段錦>太極拳>五禽戲>常規治療，舒張壓：太極拳>易筋經>八段錦>五禽戲>常規治療。 2．運動與抗高血壓藥降血壓作用比較： 當前對單獨運動是否能達到與藥物治療相當的效果尚無共識，直接比較運動幹預與藥物治療降血壓效果的實證研究較少。Baptista等對418名葡萄牙老年高血壓患者進行的2年跟蹤研究結果顯示，只進行運動幹預對平均血壓的降低程度遠大于血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)單獨治療組，運動對生命質量的主觀感受改善程度遠高于ACEI組。Naci等通過對391項臨床研究的荟萃分析得出，運動幹預在包括健康人和高血壓患者在內的全人群中降血壓效果不如藥物，但其降低高血壓患者的收縮壓效果與藥物治療相似。Noone等通過系統性綜述比較了一線抗高血壓藥單用或聯用時與運動幹預對高血壓患者治療效果的差異，結果顯示，大多數藥物降血壓效果優于運動幹預，但不能得出一線抗高血壓藥顯著優于運動幹預的結論。Ramirez-Jimenez等的研究顯示，運動無法替代藥物治療，且進行運動幹預時停止藥物治療，有代謝綜合征的高血壓患者血壓會升高。此外，Pescatello等的循證研究顯示，單獨進行運動或服用抗高血壓藥時降血壓效果差異無統計學意義，前者在一次性運動中降低收縮壓的效果更明顯，後者在長期治療中降低舒張壓的效果略勝一籌。 二、運動與抗高血壓藥相互作用 1．運動對抗高血壓藥治療效果或體內過程的影響： 運動對身體生理狀態的影響顯著，甚至超過一些慢性疾病。運動帶來的生理狀態改變對藥物在體內吸收、分布、代謝、排泄過程均有潛在影響，進而可能影響藥物的作用效果。僅對心血管系統而言，(一次性)運動時心率、每搏輸出量、心排血量增高，肝腎血流減少，全身大量血流向骨骼肌分布，相應出現收縮壓增高、血漿總量減少、紅細胞相對密度和集中度增大、循環系統運輸氧能力增強等現象；此過程舒張壓相對穩定。運動後血壓較運動前降低，維持約24 h。長期運動對機體的影響複雜，堅持有氧運動可使最大攝氧量(VO2max)、每搏輸出量、最大心排血量、循環血量、運動時血液向肌肉分布增加，並使運動後心率恢複期縮短。長期有氧運動可使高血壓患者收縮壓和舒張壓降低，長期進行抗阻運動可降低舒張壓。運動降低血壓是其對體內環境作用的綜合結果，機制尚未完全闡明。 長期使用的抗高血壓藥以口服劑型爲主，包括ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻斷藥、利尿藥、β受體阻斷劑等幾大類。一次性運動和長期運動對抗高血壓藥的影響見表1。由表1得出，維拉帕米、普萘洛爾、比索洛爾的血藥濃度在運動狀態下大幅改變且在運動後快速恢複，長期運動則無趨勢性改變，運動可能改善或加重ACEI、利尿藥的不良反應。 表1 運動對抗高血壓藥治療效果或體內過程的影響 抗高血壓藥 一次性運動 長期運動 ACEI － 運動幹預可以逆轉長期服用ACEI造成的身體機能下降 ARB － － 鈣通道阻斷藥 有氧運動可抑制鈣通道阻斷藥引起的心率加快 維拉帕米：長期運動不使維拉帕米的表觀分布容積(Vd)發生傾向性改變 維拉帕米：運動時維拉帕米血藥濃度迅速升高，運動結束後迅速降低；另有研究顯示，健康人進行中等強度運動時維拉帕米藥代動力學指標無顯著改變 利尿藥 運動可抑制利尿藥導致的心率加快；運動引起的體溫增高、排汗增加會加速水和鉀離子流失，可能加重利尿藥導致的失鉀 － β受體阻斷藥 普萘洛爾：一次性運動時普萘洛爾血藥濃度顯著上升，運動結束後迅速下降。有研究認爲這可能是因爲運動使體液pH值改變以及肝血流減少造成普萘洛爾消除減少引起；也有研究認爲，該變化與消除無關，是Vd減小所致。而Vd減小與血漿蛋白結合無關，可能是運動時該藥從低富集區"洗脫"、從去極化的細胞膜受體中釋放出來等原因導致 普萘洛爾：長期運動不能傾向性改變普萘洛爾的峰濃度(Cmax)、達峰時間(tmax)、血漿消除半衰期(t1/2)、Vd，不影響普萘洛爾消除 阿替洛爾：對健康受試者，運動對阿替洛爾的血藥濃度和Vd無影響，但運動後恢複期血藥濃度顯著上升，並持續5 min。約90%阿替洛爾以原型通過腎髒排泄，運動時腎髒清除率下降8% 比索洛爾：健康人口服比索洛爾後以70%最大運動負荷進行蹬車訓練，比索洛爾血藥濃度升高，運動停止後又迅速恢複至運動前水平，其機制與普萘洛爾、阿替洛爾相同 卡維地洛：健康人和高血壓患者口服卡維地洛運動時血藥濃度無顯著升高 注：—示無相關結論；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑，ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 2．抗高血壓藥對運動狀態及運動能力的影響： 抗高血壓藥對運動狀態和運動能力的影響見表2。表2顯示，鈣通道阻斷藥降低運動耐量，ARB提升運動耐量，利尿藥影響運動時水和電解質平衡；ACEI和β受體阻斷藥對運動能力的影響有爭議。 表2 抗高血壓藥對運動狀態及運動能力的影響 抗高血壓藥 運動狀態 運動功能 ACEI 貝那普利：貝那普利可降低運動中最大收縮壓和最大舒張壓。以心率120次/min運動時，貝那普利顯著降低收縮壓和舒張壓；以心率150次/min運動時僅降低收縮壓 有研究推測，ACEI可以通過抑制血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)導致的骨骼肌細胞萎縮、促進骨骼肌攝取葡萄糖等機制提升老年人運動能力，但未獲得循證研究支持 培哚普利：服用培哚普利20周可延長65歲及以上有運動障礙但無心力衰竭和無左心室肥厚的老年人6 min行走距離，顯著降低平均收縮壓 ARB 缬沙坦：缬沙坦降低運動中最大收縮壓和最大舒張壓 氯沙坦：對左心室肥厚導致舒張壓輕度異常且收縮壓對運動高度敏感的患者，服用氯沙坦2周後運動時長、運動耐量、達到收縮壓峰值時間增加，運動時收縮壓峰值減小；氯沙坦對靜息狀態血壓和心率無影響 替米沙坦：替米沙坦降低心髒變時性功能不全發生率，提升運動耐量 厄貝沙坦：厄貝沙坦降低心髒變時性功能不全發生率，提升運動耐量 鈣通道阻斷藥 鈣通道阻斷藥降低運動時心率、心肌收縮力和心排血量，最大攝氧量(VO2max)也隨之減小 － 利尿藥 利尿藥通過降低血容量和擴張血管實現降壓作用，影響機體在運動時正常的血壓升高。利尿藥可能造成低鉀血症，以及暈眩、暈厥或橫紋肌溶解，增加運動風險 呋塞米(袢利尿劑)：與肌肉萎縮程度直接相關 β受體阻斷藥 β受體阻斷藥降低心率，使服用者運動心率下降20%～30%，因此需控制運動時最大心率120～130次/min，且不可達到VO2max β受體阻斷藥通過降低心排血量、心肌自律性、心髒傳導能力、心髒變時性和心肌收縮力等作用對運動能力産生負面影響；另有研究顯示，緊急治療時使用某些β受體阻斷藥對運動功能降低有潛在的修複作用 普萘洛爾：降低有氧運動和靜力運動時心率和收縮壓 美托洛爾：同普萘洛爾 卡維地洛：降低健康人運動狀態下收縮壓和心率，對舒張壓無顯著影響 注：—示無相關結論；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑，ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 三、個體化降血壓運動處方探索 1．運動處方： 如前所述，運動包括的形式非常廣泛。當運動成爲"運動藥"用于疾病治療時，也需要以處方的形式來控制量效——即運動處方。運動處方是由運動處方師依據運動處方需求者的健康信息、醫學檢查、運動風險篩查、體質測試結果，以規定的運動頻率、強度、時間、方式、總運動量以及進階，形成目的明確、系統性、個體化健康促進疾病防治的運動指導方案。世界很多國家都在防治高血壓指南中推薦了運動方案，是制定運動處方的重要依據。 給老年人制定運動處方需要謹慎選擇運動形式、頻率和強度。對中外老年人的研究結果顯示，連續、規律、中等強度運動即可實現保持良好健康狀態的目標；高強度運動對進一步降低心血管疾病風險意義不大，還可能引起不良反應。我國也明確指出不推薦老年人進行劇烈運動，尤其是血壓不穩定的老年人要進一步摸索合適的運動方式、強度和時間。郭夢珍等提出以心肺運動實驗爲指導制定老年人運動處方可以增加幹預過程的安全性。 在設置運動處方時，老年人的依從性也應重視，如服用β受體阻斷劑降低患者運動耐量，會影響患者對運動處方的依從性。郭夢珍等指出加強對老年人的宣教和支持、幫助其自己掌控運動節奏有助于治療。Ruangthai和Phoemsapthawee的研究顯示，老年人在被監督狀態下進行有氧運動或有氧運動＋力量訓練的降壓效果相似，但無監督時僅有後者降壓效果明顯，提示合理監督也是制定運動處方時需要考慮的因素。 2．藥物因素影響下個體化運動處方探索： 研究證實，老年人服藥同時進行運動可以降低血壓。那麽"運動藥"與抗高血壓藥聯用時的藥理學相互作用是怎樣的呢？Pescatello等通過系統性綜述得出，運動改善了藥物的降血壓作用，但總效應小于兩者加和。而Ramirez-Jimenez等對代謝綜合征合並高血壓患者的研究顯示，長期HIIT運動不通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)降低血壓，其與ACEI或ARB聯用時降壓效果相互獨立，呈現加和作用。除降血壓作用外，運動可以抑制藥物引起的心率加快，幫助中老年人以更少種數的藥物控制血壓，對提升老年人身體機能、延緩失能等方面亦有潛在益處。 如前所述，一刀切模式不適合老年人高血壓防治的需求，爲老年人制定運動處方應重視個體化差異，個體化是運動處方的基本特點之一。朱爲模認爲，對"運動藥"量與效的測定是個體化運動處方發展3個重要方向之一。2022年歐洲學者推出了包含高血壓治療中個體化運動處方制定的專家共識，強調要重視初始血壓，並考慮年齡、性別、民族和共患病等因素。由于運動降低血壓的作用有種族(或民族)差異性，本土經驗顯得尤爲重要。另外，藥物治療仍是高血壓治療的核心，藥物處方主攻、運動處方輔功聯合作戰是我國慢性病治療的發展方向。 四、小結與展望 重視老年人運動處方和運動處方個體化，需要醫師、藥師及其他醫務工作者和老年人自身協同合作。生理因素(衰老)、病理因素(高血壓)、藥理因素(控制血壓的藥物)與生活方式(運動、飲食、吸煙、飲酒等)等各個方面對疾病的治療均有影響，要梳理清楚所有方面的相互作用非常困難。本文謹就運動和藥物兩者治療高血壓時可能存在的影響進行總結，以期給老年人個體化運動處方的制定提供更多信息。 藥物與非藥物相互作用的研究並不是醫學或藥學的傳統研究領域，當前仍然需要大量實證研究進行探索。也可由此向多個方向拓寬，如運動處方師的培養以及他們和臨床醫師的配合；開發標准化量表和可穿戴設備以更好地實現監測和幫助老年人自我調控；鼓勵接受力、學習力強的老年人嘗試網絡平台直播、智能健身器材、依賴手機APP的遠程視覺教練等新興的運動支持模式；多重用藥對運動處方的影響；"運動藥"經濟性評估等。最後，藥物在運動狀態下的體內過程並非新藥研發必須測試的內容，"運動藥"參與疾病治療時也未有系統性評估、審批、監管，相關問題亦值得深入討論。 本文編輯：石婧